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瑞戈非尼详细解读
时间:2017-05-25   作者:多吉美

  名称:

  瑞戈非尼片

  英文名称:Regorafenib  Tablets

  原研商品名:拜万戈(Stivarga)

  原研企业:拜耳BAYER公司与Onyx公司

  申报类别:化药3.1类

  原研上市时间: 2012年9月27日在美国上市,

  2013年3月25日在日本上市,2013年8月30 日在欧盟上市,2017年3月22日正式在中国上市。

  受理企业和时间:拜耳(原研已经批准进口)、成都倍特2017-03-07、江苏嘉逸2016-11-09、河南润弘2016-10-11、山东创新药物研发2016-08-12、山东罗欣2016-08-04、南京昂谷2016-08-04、北京润德康2016-08-04、西安双润2016-04-21、江苏奥赛康2016-05-04、杭州朱养心2016-04-07、正大天晴2016-03-24、齐鲁制药2016-03-17、石药中奇2016-03-17、江苏豪森2016-03-10、四川科伦2016-03-10。

  规格:40mg

  适应症

  2012年9月27日,FDA批准其用于治疗既往接受过或以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗,以及抗EGFR治疗(如果KRAS野生型)的转移性结直肠癌(CRC)患者。

  2013年2月25日,FDA批准其用于先前接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的局部晚期,不能手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者。

  2017年4月28日,FDA批准其用于既往使用过Nexavar®(索拉非尼)治疗的肝细胞癌(HCC)患者的二线治疗。

  新药视点

  目前最快进度:原研进口获得批准,15家国产申报企业均已获得临床批文。

  预测仿制药最早上市时间:2021年

  专利:化合物专利(WO-2005009961)2024年7月22日到期,

  晶型专利(WO-2008058644)2027年12月3日到期。

  获批可能性:★★★★☆

  影响仿制药批准的最大限制性因素:专利

  同类产品市场规模 酪氨酸激酶靶向制剂2016年临床销售规模约80亿元,同类产品索拉非尼2016年销售额约9.1亿元

  预计未来市场规模:15-20亿元

  预计临床前研发费用:500-1000万元

  生产批文转让费用:10000万元

  临床批文转让费用:3000万元

  项目并购价值 :★★★★☆

  瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂,阻断促进肿瘤生长的多种酶,通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。与结直肠癌其他单克隆抗体靶向治疗药物比较,瑞戈非尼的小分子结构能进入到细胞膜内,进而发挥抗肿瘤作用。

  瑞戈非尼的活性特性与包括索拉非尼、阿西替尼等在内的其他多激酶抑制剂相比具有明显差异,体现在作用靶点更加全面。2012年9月27日上市以来,FDA已经两次扩大其适应症。除具有良好耐受性和可控的安全性外,瑞戈非尼片作为口服靶向药物,还具有较好的服药依从性,肝癌是癌症相关死亡第二大主要病因,而中国是又是肝癌大国,所以如果这个新适应症在中国获批的话,整个市场预测足够有上行的空间。

  从市场层面看,同类产品中,诺华的Gleevec(伊马替尼)在2016年的全球销售额为33.23亿美元,国内伊马替尼2016年的销售额有望超过30亿元;Pfizer公司的Sutent(舒尼替尼)2016年全球的销售额为10.95亿美元,中国市场近几年稳定在3亿元左右的市场规模;最具有竞争类似性的同类产品拜耳的Nexavar(索拉非尼)2016年的全球销售额为9.22亿美元, 2016年国内的市场规模约为9亿元人民币。

  拜耳Stivarg

  瑞戈非尼2016年全球销售额为2.75亿欧元,拜耳预测这款药物的年销售峰值将会达到10亿美元。瑞戈非尼2017年3月22日正式在中国上市,目前市场数据还不充分,估计未来近几年的国内市场规模增长会紧跟其他上市国家地区销售快速增长的节奏,同时,由于其适应症及产品的突出表现,我们预计未来在中国的市场其表现将优于索拉非尼。

  2012年9月27日FDA比目标日期提前一个月完成优先审评,瑞戈非尼在美国初次上市用于对既往治疗失去应答的转移性结直肠癌(mCRC)的治疗。2013年2月25日,FDA批准其用于对既往治疗失去应答的转移性胃肠道间质瘤(GIST),同时获得该项适应症的孤儿药资格。2013年3月25日在日本上市,2013年8月20日,瑞戈非尼新适应症申请获日本卫生劳动福利部批准,用于既往系统性癌症治疗后病情恶化的肠胃道间质瘤(GIST)患者。2013年8月30日获欧盟批准用于转移性结直肠癌(mCRC)的治疗。自 2014 年开始,瑞戈非尼作为 GIST 治疗的新的选择被明确写入 NCCN 临床实践指南,并提出

  瑞戈非尼的推荐剂量为160 mg,口服,每日1次,采用治疗3周后停药1周的治疗方案(3/1方案)。2015年6月27日拜尔宣布

  瑞戈非尼获得了EMA批准用于既往经2种酪氨酸激酶抑制剂(Gleevec、Sutent)治疗后病情恶化或不耐受的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者的治疗。瑞戈非尼已在多个国家和地区获批用于标准治疗失败后的mCRC及GIST患者。2017年3月22日,正式在中国上市,CFDA批准用于治疗转移性结直肠癌(mCRC)和胃肠道间质瘤(GIST)两项适应证,批准瑞戈非尼用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗,以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗、抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗(RAS野生型)的中国mCRC患者。2017年4月28日,FDA批准其用于既往使用过Nexavar®(索拉非尼)治疗的肝细胞癌(HCC)患者的二线治疗。不到5年的时间内,多激酶抑制剂瑞戈非尼Stivarga的“全明星式潜能”一直处在“快速通道”中得到开发,获得FDA的优先审核并指定用于转移性或无法切除的GIST和mCRC,获得FDA授予用于HCC的快捷通道,Stivarga在肝癌中的批准标记着其第三次取得FDA优先批准。这些指定和优先由FDA授权,目的是加速可用于治疗严重疾病并满足未被满足的医疗需求的药物的开发和审核,被给予提供巨大治疗进展或提供无适当疗法的疾病治疗的药物。

  结直肠癌的发生发展是一个复杂的过程,这一过程与肿瘤增殖、血管新生和肿瘤微环境相关的信号通路激活密切相关。瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂,通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。抑制的激酶包括:与血管(淋巴管)生成相关的血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)、血管生成素受体2(TIE2),与肿瘤微环境相关的血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR),与肿瘤细胞增殖相关的KIT、RET、BRAF三种原癌激酶。与结直肠癌其他单克隆抗体靶向治疗药物比较,瑞戈非尼的小分子结构能进入到细胞膜内,进而发挥抗肿瘤作用。瑞戈非尼的活性特性与包括索拉非尼、阿西替尼等在内的其他多激酶抑制剂相比具有明显差异,体现在作用靶点更加全面。

  结直肠癌的发病率在肿瘤中居全球第三,全球每年被诊断为结直肠癌的患者超过136万。2015年中国癌症统计数据显示,结直肠癌死亡率在全部恶性肿瘤中位居前5位,其中每年的新发病例37.6万,死亡病例19.1万,且我国结直肠癌的发病呈上升趋势。研究显示,如不经治疗,转移性结直肠癌的中位生存期只有8个月。目前中国临床指南推荐的mCRC患者的一线治疗方案为FOLFOX(5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂)或FOLFIRI(5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康)±靶向治疗;二线治疗药物为FOLFOX后转为FOLFIRI ±靶向治疗或者FOLFIRI后转为FOLFOX±靶向治疗;三线治疗药物为西妥昔单抗或帕尼单抗、卡培他滨、支持治疗等。

  胃肠间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶源性肿瘤。2014 年开始,瑞戈非尼作为 GIST 治疗的新选择被明确写入 NCCN 指南和ESMO 指南,确立为伊马替尼和舒尼替尼治疗后的三线药物。2016年6月发布的《胃肠道间质瘤的诊断和管理亚洲共识指南》中也明确推荐瑞戈非尼作为高剂量的伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的三线用药。GIST在西方国家统计的发病情况地域差异不明显,我国GIST的发病率虽不高,但人口基数大,也使我国GIST病人不在少数。

  2017年4月28日,FDA再批准其用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)的治疗,同时获得该项适应症的孤儿药资格。这是十年间FDA批准的第一个治疗肝癌的药物。一项多中心的III期随机双盲、安慰剂、对照试验(RESORCE研究)纳入了573例在索拉非尼治疗期间疾病进展的HCC患者。总生存期(OS)显著延长,死亡风险显著降低38%,达到了研究的主要终点,该研究也达到了全部次要终点。

  肝细胞癌(HCC)是最常见的肝脏癌症类型,约占全部肝癌病例的70%-85%。肝癌是全球第六大癌症,也是癌症相关死亡的第二大主要病因。据估计,在全球范围内,每年确诊肝癌病例超过78万例(中国超过39.5万例,欧盟5.2万例,美国3万例),发病率持续升高。在2012年,全球大约74.6万人死于肝癌,其中中国死亡病例38.3万例,欧盟4.8万例,美国2.4万例。近年来,肝癌的发病率在全球范围内持续升高,此前仅有一种获批治疗肝癌的系统疗法(即拜耳的多吉美Nexavar),还没有被临床证明或获批治疗晚期肝细胞癌(HCC)的二线治疗方案。Stivarga在III期临床研究RESORCE中治疗肝细胞癌所表现出的强大疗效,将为医生、医疗保健提供者及患者提供第二个被临床证明的治疗方案。在世界各国,包含欧盟,日本和中国也正在对用于HCC的Stivarga进行审查。预计欧盟和日本将在今年晚些时候做出决议。肝癌是癌症相关死亡第二大主要病因,而中国是又是肝癌大国,所以如果这个新适应症在中国获批的话,整个市场有太多的想象空间。

  药物安全性方面, CORRECT研究显示,瑞戈非尼的不良反应可控,且不会累积。大部分不良反应在患者用药2个月内发生,医生应在2个月内做到每周对患者进行探视。目前,瑞戈非尼相关研究在不断增多,为其更好的剂量、患者结局的预测及使用方案提供了证据。

  虽处于二线或者三线用药,就是具有着“守门员”的功效,多激酶抑制剂多适应症的表现说明这还是个能完成多种扑救的“全明星守门员”,口服给药意味着这个“明星”可随时上场,由此防守的层次和纵深得到加强,当前面一线或者二线的防守被突破后,守门员当然是最后的希望,瑞戈非尼就是这样散发着最后守望者的气质。


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