肺癌中非小细胞肺腺癌有较高的EGFR基因突变概率，使用靶向药物如易瑞沙、特罗凯、泰瑞沙等都可以很好地进行控制。很多时候靶向药物用上之后效果非常明显，很多患者跟正常人没有什么区别，但是有一个不可回避的隐忧——“耐药”。

　　我们很想知道的问题是：肿瘤细胞是否被控制的很好？是否有了耐药基因突变？耐药基因突变的状态到了什么地步？

　　今天分享的文章来回答一下这个问题，关于基因检测，如果使用数字PCR这个方式，可以用万分之一的灵敏度来检测肺癌患者的基因突变状态（这是目前测血浆肿瘤游离DNA最灵敏的一个检测技术）。观测使用靶向药物前和使用靶向药物后，血液中EGFR基因的突变状态，以及靶向药物治疗效果的情况。

　　本项研究包含55个非小细胞肺癌患者，这些患者都是EGFR基因突变阳性，分别在EGFR靶向药物使用之前、靶向药物使用之后两个时间点采集血液样本，然后检测EGFR基因的敏感突变（19外显子缺失突变、L858R突变），以及EGFR基因的耐药突变T790M。我们来一起看看研究结果。

　　当用靶向药物两个月后，EGFR基因的敏感突变丰度明显下降。从检测数据来看，主要有两大类耐药可能性：

　　EGFR基因的守门耐药基因突变，T790M。

　　EGFR基因的敏感基因突变（19外显子缺失突变、L858R突变）下降，甚至是完全消失。

　　如上图所示，图中的蓝色曲线，患者用靶向药物的时候，EGFR基因敏感突变的丰度很快下降，但是在3个月左右时，T790M耐药突变就产生了（红色曲线），但是患者真正表现出病情进展（PD）可能是在6个月、10个月左右。

　　之前有个文章，讲述患者吃EGFR靶向药物且有效时，在2个月的时候就进行2个疗程的化疗，在几十个患者中就有五六个患者可以将易瑞沙吃到5年以上，我们在看上面的图示，那个烦人的 T790M可能在使用靶向药物几个月就产生了，只是真正导致病情进展的症状是要晚很多。因此是否患者不要等到完全靶向药物耐药再去化疗，而是将化疗时间提前？

　　如上图所示，还有一种病情进展的情况是，使用靶向药物1-2个月之后，EGFR基因的敏感突变消失，血浆里测不到19缺失突变、L858R突变，当然也没有T790M，这种情况可能是肿瘤的异质性，有不是EGFR基因驱动的肿瘤细胞，对于这种情况最好是活检取新增大的肿瘤病灶，重新做病理和基因检查。

　　数据表明，影像学检查的肿瘤病灶大小发生变化，或者出现新的转移病灶，这些都能体现在患者血浆EGFR基因的突变水平的高低变化上。

　　上图是本研究的四个病人，他们的血浆EGFR基因突变状态和肿瘤病灶的大小变化是相关的，如红色方框内的A患者，3个月的时候EGFR基因突变丰度为0，肿瘤病灶也很稳定，但是11个月的时候病情进展，此时血浆中EGFR基因的突变也检测出来了，不只是敏感的突变，也包含耐药的T790M突变。

　　研究中一名复发的患者，在病情进展前的5个月，使用靶向药物第8个月的时候，可以在血浆中检测到了EGFR基因的突变重新出现，当时T790M耐药突变还未出现，但是可能在几个月之后就出现病情进展了。

　　这说明如果是EGFR基因，通过数字PCR的方式，可以动态地监控靶向药物的临床疗效、耐药出现的趋势。

　　虽然本篇文献的研究患者人数不多，但是我们从这个文献里能能获得一些知识，那就是耐药的基因突变可能很早就出现了，即便是继发性耐药突变。

　　对于易瑞沙和特罗凯耐药的T790M，对于泰瑞沙（AZD9291）耐药的C797S等，这个时间可能是在靶向药物使用之后2-3个月内，或者稍微晚一些。但是这些耐药基因突变导致的病情进展可能是几个月以后了，因此如果是靶向药物完全耐药，那些耐药的基因突变可能水平很高了，或许即便是化疗也难以完全清除掉棘手的耐药基因突变。

　　因此如果想要解决靶向药物耐药的问题，或许需要往前看，在使用靶向药物有效且很舒服的时候，就开始着手想这些问题。

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