卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，虽然在手术和辅助治疗方面已有很大进步，但卵巢癌的预后改善甚微，5 年生存率约45%

　　前言

　　在卵巢癌治疗方面，PD-L1 /PD-1信号通路是一个新的治疗靶点，一些PD-1/PD-L1抑制剂正处于临床试验阶段。PD-L1 在人卵巢癌组织及其他类型肿瘤组织(肺癌、结肠癌、黑色素瘤) 中大量表达，但在正常组织中不表达。有证据表明，在多种癌症中，PD-L1的表达与患者的预后呈负相关。

　　PD-1/PD-L1 抑制剂在卵巢癌中的应用

　　PD-1抑制剂

　　现在已经上市或正在研发的PD-1 抑制剂有Nivolumab /BMS-936558 /MDX-1106; Pidilizumab /CT-011; MEＲI0680 /AMP-514; Pembrolizumab/MK-3475 等。其中，Nivolumab （BMS Opdivo）和Pembrolizumab（MSD Keytruda）正进行针对卵巢癌患者单药疗效的临床试验评估。

　　Nivolumab( BMS-936558, MDX1106) 是一种全人抗PD-1 的IgG4 类单克隆抗体。近来，有研究者进行了Nivolumab 对治疗铂类耐药卵巢癌患者的II 期临床试验，共纳入18例患者，试验中疾病控制率为45%，中位无进展生存期为3.5 个月，中位总生存期为20个月，总客观有效率为17%。剂量为3mg /kg 组的客观有效率(25%) 优于1 mg /kg 组(10%) 。在1 mg /kg 组中，1 例患者部分缓解( 有效率10%) ，2 例患者病情稳定; 在3 mg /kg 组中，2 例患者完全缓解。治疗相关的3 级或4 级不良反应发生率为40%，其中最常见的是淋巴细胞减少(15%) ，贫血(15%) 和清蛋白降低(10%) 。同时，发生了2 个与药物治疗相关的严重不良反应事件: 1mg /kg 组中的1 例患者出现了3 级发热，定向障碍和步态障碍; 3 mg /kg 组中的1 例患者出现了3 级发热和深静脉血栓。其他3 级或4 级治疗相关的不良反应为甲状腺功能减退(2例,1 mg /kg) ; 心律失常(1例,3 mg /kg) 和淋巴细胞减少症(1例, 1 mg /kg) 。剂量为3mg /kg 组的疗效明显优于1mg /kg 组，并且药物毒性没有明显增加。说明Nivolumab 对铂类耐药卵巢癌患者有较好的安全性和有效性，值得进一步临床研究。在另一项Nivolumab 的II 期临床试验中，共纳入96 例患者，其中包括持续或复发性上皮卵巢癌，复发性原发腹膜癌，复发性输卵管癌。该实验目的在于评价Nivolumab 单用或者联Ipilimumab对于复发性上皮卵巢癌的疗效。

　　Pembrolizumab ( MK-3475) 是人源化抗PD-1单抗，与Nivolumab相似。目前，Pembrolizumab 正在进行对治疗卵巢癌疗效评估的Ib期临床试验，该试验共纳入26 例患者，50%的患者之前接受过辅助治疗，1 例患者完全缓解，2 例患者部分缓解，6 例患者病情稳定，最佳总有效率为11.5%。23.1%的患者肿瘤体积缩小，其中3例患者肿瘤体积缩小至少30%。69.2%的患者出现药物相关的不良反应。试验数据表明，在晚期卵巢癌患者中，Pembrolizumab表现出了良好的抗肿瘤活性和耐受性。其对于晚期复发性卵癌患者的II期临床试验正在进行患者招募，计划招募325 例患者，每3 周给药一次，剂量为200 mg，试验总时间为2 年。

　　PD-L1抑制剂

　　BMS-936559 是一株全人IgG4类的单抗，能与PD-L1 高亲和力结合，阻断其与受体PD-1和CD8的相互作用。在Ⅰ期临床试验中，共纳入17例卵巢癌患者。常见的不良反应包括疲劳、输液反应、腹泻、关节痛、瘙痒、皮疹、恶心和头痛。只有剂量为10mg /kg 的患者达到客观有效: 1例(6%) 部分缓解，3 例(18%) 疾病稳定期延长超过24周。

　　MSB0010718C是全人IgG1单克隆抗体，能特异性阻断PD-L1，与其他PD-L1抑制剂不同，其表达Fc受体，能够通过与肿瘤细胞表面的IgG 抗体的Fc段结合，产生细胞毒性，从而杀伤肿瘤细胞。早期临床试验评估MSB0010718C 治疗晚期恶性肿瘤的安全性后，扩大临床Ⅰb 期试验，共纳入75 例复发或难治性卵巢癌患者，临床数据显示，17.4%的患者出现客观缓解，47.8%的患者病情稳定，2 名患者肿瘤缩小30%以上，中位无进展生存期为11.9周，24周无进展生存率为33.3%; 78.3%的患者出现治疗相关的不良反应，最常见的不良反应为疲劳，恶心和腹泻，其中3 级或4 级不良反应发生率为8.7%。

　　联合使用

　　PD-L1/PD-1抑制剂联合其他免疫治疗（如同时阻断PD-1和CTLA-4、联合使用抗PD-1抗体和OX40抑制剂、联合使用抗PD-1抗体和CD137抑制剂等），PD-L1/PD-1抑制剂联合化疗（如PD1单抗联合顺铂、曲贝替定于抗PD-1抗体联合使用等），PD-L1/PD-1抑制剂联合靶向治疗等。

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