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索坦舒尼替尼治疗期间会出现哪些不良反应和严重的毒副作用?

时间:2018-11-08     作者:索坦,舒尼替尼,治疗,不良反应,严重,毒副作用【原创】   阅读

  索坦(舒尼替尼)由美国制药巨头辉瑞(Pfizer)研制,是一种口服多激酶抑制剂,已获CFDA批准,一线治疗晚期肾细胞癌。全球已超过25万例患者接受了索坦(舒尼替尼)治疗。

  索坦(舒尼替尼)起效迅速,耐受性良好,能够快速控制肿瘤症状,与其他靶向药物相比具有较高的临床有效率,能够有效的控制肿瘤的进展。

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  舒尼替尼常见的毒副作用有哪些?

  皮肤和组织

  皮肤退色是在临床试验中报告的一种很常见的不良反应, 可能因活性物质的颜色(黄色)造成。应告知受试者,使用舒尼替尼治疗期间还可能出现头发或皮肤脱色。其他可能的皮肤影响包括皮肤干燥、变厚或开裂以及手掌和脚底板出现水泡或偶见皮疹。

  上述不良事件没有累积效应,一般情况下可逆,通常不会导致治疗终止。

  需要警惕那些可导致死亡的罕见严重皮肤反应,已报道病例包括多形性红斑(EM)、疑似 Stevens-Johnson 综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症 (TEN)。若出现疑似 SJS, TEN,或 EM 的症状或体征(如渐进性加重的皮疹,常合并出现水泡或黏膜损伤) ,应暂停舒尼替尼治疗。如果确诊 SJS 或 TEN,就必须终止舒尼替尼。疑似 EM 的病例中,在皮肤症状消退后,部分患者可耐受再次开始的较低剂量的舒尼替尼治疗; 部分患者可接受舒尼替尼与皮质类固醇激素或抗组胺药的联合治疗。

  肝毒性

  本品具有肝毒性,可能导致肝脏衰竭或死亡。已在临床研究中(7/2281[0.3%])及上市后临床应用中观察到肝脏衰竭的发生。肝脏衰竭的表现包括黄疸、转氨酶升高、和/或胆红素过高伴随脑部疾病、凝血、和/或肾衰竭。在治疗开始前、每个治疗周期、以及临床需要时应监测肝功能(ALT,AST,胆红素)。当出现3级或4级药物相关的肝功能不良反应中断用药,若无法恢复应终止治疗。当患者在随后的肝功能化验中显示肝功能指标严重下降,或出现其他的肝功能衰竭症状时,不可重新开始给药治疗。

  对于本品在ALT或AST>2.5倍ULN或是肝转氨酶大于5.0倍ULN的患者中的安全性未经确认。

  左心室功能障碍

  若出现充血性心力衰竭(CHF)的临床表现,建议停止使用本品。

  无充血性心力衰竭临床证据但射血分数小于50% 以及射血分数低于基线20% 的患者也应停止本品治疗和/或减低剂量。

  上市后曾报告心血管事件,包括心衰、心肌功能障碍和心肌异常,部分为致死性。

  心肌梗塞(包括严重/不稳定性心绞痛)、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或一过性缺血发作、或肺栓塞的患者接受本品治疗时,应仔细监测其充血性心力衰竭的临床症状和体征,也应考虑进行基线和定期LVEF 评估。对于没有心脏危险因素的患者, 应考虑进行基线射血分数的评估。

  QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速

  研究显示本品可延长QT 间期,且呈剂量依赖性。QT 间期延长可能会导致室性心律失常的风险增加,包括尖端扭转型室性心动过速。接受本品治疗的患者中,观察到不到0.1% 的患者出现尖端扭转型室性心动过速。

  本品应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。应用本品时,应考虑在治疗期间定期监测心电图和电解质(镁和钾)。与CYP3A4 强抑制剂合并用药时,可能会增加舒尼替尼血浆药物浓度,应慎用并考虑降低本品的剂量。

  高血压

  应对高血压患者进行血压监测,并根据需要进行标准的降压治疗。如果发生严重高血压,建议暂时停用本品,直至高血压得到控制。

  既往未经治疗的晚期/转移性肾细胞癌(MRCC)研究中,舒尼替尼组和IFN-α组分别有111/375 例(30%)和 13/360 例(4%)的患者出现了高血压;其中3 级高血压分别为36/375 例 (10%)和1/360 例(<1%)。18/375 例(5%)患者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。2 例因高血压导致中断治疗,其中1 例是恶性高血压患者。

  胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组和安慰剂组各个级别高血压的发生情况相似。舒尼替尼组3 级高血压为9/202 例(4%);安慰剂组未观察到3 级高血压。两组均无4 级高血压的报告。无患者因高血压而中断治疗。

  在胰腺神经内分泌瘤 (pNET) 3 期研究中, 22/83 例 ( 27% ) 舒尼替尼组受试者和 4/82例 ( 5% ) 安慰剂组受试者发生高血压。其中 83 例舒尼替尼组胰腺神经内分泌瘤受试者中有 8 例 ( 10% ) 报告 3 级高血压, 而 82 例安慰剂组受试者为 1 例 ( 1% ) 。 7/83 例 ( 8% )胰腺神经内分泌瘤 受试者因高血压导致本品剂量降低或暂时延迟给药。1 例因高血压导致中断治疗。

  无 4 级高血压的报告。

  既往未经治疗的晚期肾细胞癌(RCC)研究中,舒尼替尼组 32/375 例(9%)和 IFN-α组3/360 例(1%)受试者发生了严重高血压(收缩压>200 mmHg 或舒张压>110 mmHg)。胃肠间质瘤(GIST)研究中,舒尼替尼组 8/202 例(4%)和安慰剂组 1/102 例(1%)的受试者发生了严重高血压。 胰腺神经内分泌瘤研究中,舒尼替尼组 8/80 例(10%)和安慰剂组 2/76例(3%)发生严重高血压。

  出血事件

  曾报告出血事件,包括胃肠道、呼吸系统、肿瘤、泌尿道和脑出血,部分为致死性。

  鼻衄是所报告的最常见的出血不良反应。晚期肾细胞癌(RCC)、胃肠间质瘤(GIST)及胰腺神经内分泌瘤(pNET)受试者中少见的出血不良反应包括直肠、牙龈、上消化道、生殖器和伤口出血。

  胃肠道

  严重且有时致死性的胃肠道并发症(包括胃肠穿孔)罕见于接受本品治疗的腹腔内肿瘤患者。

  胃肠道不良事件

  恶心、腹泻、口腔炎、消化不良和呕吐是最常报告的治疗相关性胃肠道不良事件。针对需要治疗的胃肠道不良事件的支持性护理可包括止吐或止泻药。

  胰腺炎

  在舒尼替尼临床试验中, 曾报告过胰腺炎。 在接受舒尼替尼治疗的各种实体瘤受试者中曾观察到血清脂肪酶和淀粉酶升高的情况。 在患有各种实体瘤的受试者中, 脂肪酶水平升高是暂时性的,一般情况下不伴随有胰腺炎的体征或症状。如果出现胰腺炎症状,患者应停用舒尼替尼,并接受适当的支持性护理。

  甲状腺功能不全

  建议进行基线甲状腺功能的实验室检查, 甲状腺功能低下或亢进的患者在接受本品治疗之前应给予相应的标准治疗。 所有患者应在接受本品治疗时密切监测甲状腺功能不全的症状和体征,包含甲状腺功能低下、甲状腺功能亢进和甲状腺炎。对有甲状腺功能不全症状和体征的患者应进行甲状腺功能的实验室监测,并相应给予标准治疗。

  临床试验和上市后用药经验也报道了一些甲状腺功能亢进事件, 部分后续有甲状腺功能低下发生。

  癫痫发作

  在舒尼替尼的临床研究中,具有脑转移放射学证据的受试者出现了癫痫发作。此外,有极少数 (<1%) 受试者出现癫痫发作和可逆性大脑后部白质脑病综合征 (RPLS) 的放射学证据, 部分为致死性。 如果患者癫痫发作或出现符合 RPLS 的体征/症状 (如高血压、 头痛、警觉下降、心理机能改变和视力丧失,包括皮质盲),应通过医疗管理控制病症,包括控制高血压。建议暂时停用舒尼替尼;在症状缓解后,可根据主治医生的判断继续治疗。

  伤口愈合缓慢

  接受舒尼替尼治疗的患者曾报告出现伤口愈合缓慢。建议正在进行重大外科手术的患者暂停给药以预防该现象发生。对于重大外科手术后何时开始治疗的临床经验有限。因此应根据接受重大外科手术后患者的康复程度,有临床判断是否重新开始给药。

  下颌骨坏死(ONJ)

  临床研究中偶见ONJ,上市后用药曾报告ONJ。大部分出现ONJ的患者均既往或伴随双磷酸酯静脉给药,这是已确认的可能引起ONJ的风险因素。因此无论合并或序贯给予舒尼替尼和双磷酸酯静脉给药,均需特别注意。

  侵入性牙科手术也被确认为会引起ONJ的风险因素。在给予舒尼替尼治疗前应考虑进行牙科检查及适当的预防性措施。既往或伴随双磷酸酯静脉给药、侵入性牙科手术的患者应避免接受舒尼替尼治疗。

  肿瘤溶解综合征(TLS)

  临床研究中偶见肿瘤溶解综合征,部分伴致命后果,上市后用药经验也曾报告。这部分风险患者通常为接受舒尼替尼治疗前具有高肿瘤负荷,应给予严密监测,依照临床实践给药。

  肾上腺毒性

  对于经历应激如手术、创伤或严重感染的患者,建议医生在对本品开具处方时应监测患者的肾上腺功能的情况。

  肾上腺组织学变化的特征为出血、坏死、充血、肥大和炎症。临床研究中,获得了336 例患者的CT/MRI 数据,这些患者接受1 个或多个周期舒尼替尼治疗,未发现肾上腺出血或坏死。在本品的多个临床研究中对近400 例患者进行了ACTH 刺激试验,在ACTH 刺激试验基线检查正常的患者中,1例患者在治疗期间发展为持续的ACTH 刺激试验结果异常,但无法解释其原因,可能与本品的治疗有关。另外11 例ACTH 刺激试验基线检查正常的患者,末次检查结果异常,刺激后可的松峰值为12-16.4μg/dL(正常值>18μg/dL)。没有临床证据表明这些患者有肾上腺功能不全。

  实验室检查

  接受本品治疗的患者应在每个治疗周期开始时检查全血细胞计数(CBCs)、血小板计数、血生化(包括血磷)。

  坏死性筋膜炎

  曾报告罕见的包括会阴在内的坏死性筋膜炎病例, 部分为致死性。 出现坏死性筋膜炎的患者应终止舒尼替尼治疗,并立即接受适当的治疗。

  蛋白尿

  曾报告蛋白尿和罕见的肾病综合征病例, 推荐进行基线和定期尿分析, 根据临床指征进行24小时的尿蛋白后续测定, 监控患者蛋白尿发展或加重。 对中度到重度蛋白尿患者持续舒尼替尼治疗的安全性,尚未系统评估。对肾病综合征患者或降低剂量后尿蛋白≥3 g仍重复出现的患者,终止舒尼替尼治疗。

  低血糖症

  舒尼替尼已与有症状的低血糖症有关, 而低血糖症可能导致意识丧失, 或需要住院治疗。在临床试验中, 使用舒尼替尼治疗的2%的胃肠间质瘤(GIST)和晚期肾细胞癌 (RCC)患者,和约10%的胰腺神经内分泌瘤(pNET)的患者发生低血糖。对于使用舒尼替尼治疗胰腺神经内分泌瘤(pNET)的患者,已存在的血糖异常并非发生在所有经历了低血糖的患者。糖尿病患者的血糖降低可能更为严重。应在舒尼替尼治疗中和停药后,定期检查血糖水平。评估是否需要调整抗糖尿病药物的剂量,以降低低血糖风险。

  对驾驶和使用机器能力的影响

  未进行过有关本品对驾驶或操作机械能力影响的研究。 应告知患者在使用舒尼替尼治疗期间可能会头晕。

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