奥希替尼耐药后八大治疗方案及靶向药，效果及安全性汇总【海得康出国看病】

　　1.国产PD1—特瑞普利单抗+化疗治疗EGFR靶向耐药的患者

　　对于EGFR突变的患者，由于不良反应大及低效而一直不推荐用PD1/PDL1免疫治疗，国产PD1特瑞普利单抗联合化疗治疗EGFR靶向耐药的研究结果，展现了不错的成绩。

　　该2期多中心单臂研究纳入了EGFR1/2代TKI进展后无T790M突变或奥希替尼进展后的患者，使用特瑞普利单抗240mg/360mg，q3w联合卡铂+培美曲赛治疗6个周期，再用特瑞普利单抗+培美曲赛维持治疗直到疾病进展或不耐受。

　　结果显示，40例患者12周的确认ORR（客观有效率）为32.5%，DCR（疾病控制率）为85%；2019年7月25日的ORR达到50%，DCR为87.5%。中位PFS为7个月，中位DOR（缓解持续时间）为7个月。安全性方面，治疗相关3级及以上AE（不良反应）发生率为62.5%，2例死亡。10%患者因AE而停止治疗。

　　免疫+化疗为EGFR耐药（无论是1/2/3代）提供了一个有效的可选方案。

　　2.HER3新药U3-1402治疗EGFR靶向耐药

　　HER3在57%-83%非小细胞肺癌（NSCLC）患者中都有表达，一项1期研究尝试通过抑制HER3来克服EGFR-TKI各种耐药类型。该研究纳入了30例EGFR靶向耐药的NSCLC患者，使用新型HER3靶向药U3-1402治疗。其中有93%患者既往接受过奥希替尼治疗，50%患者接受过化疗。50%患者在基线有脑转。

　　结果显示，26例可评估疗效患者的ORR为23%（其中两例有C797S突变），肿瘤最佳直径变化中位数为-25.7%，包括CDK4扩增（-25.7%，-17.8%）、HER2扩增（-28.6%）及CCNE1合并PIK3CA突变（-28.8%）患者都有效。25例患者评估了HER3表达，都为阳性。

　　无论耐药机制为何，U3-1402都展现了疗效，期待大会上的进一步数据报道。

　　3.布加替尼联合西妥昔单抗治疗C797S顺式突变案例

　　C797S突变是奥希替尼耐药的一大机制，根据C797S与T790M的结构又分为顺式（cis）、反式（trans）和单突变，其中以顺式突变为多见，目前尚无可靠的治疗方案。临床前研究显示布加替尼联合西妥昔单抗可以抑制C797S顺式突变。

　　患者，女，62岁，无吸烟史，Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗， EGFR 19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。耐药后出现T790M突变，开始接受奥希替尼治疗，达到了病情稳定，CA125水平迅速下降，8个月后肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。

　　4. 阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC

　　一项中国研究入组对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，给予国产口服抗血管药阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗。该研究的主要研究终点是PFS（无进展生存期）。2018年3月-2019年2月共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为73.9%（17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI=2.4-5.5个月）。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。

　　5. EGFR-TKI联合耐药性突变的相应靶向药治疗

　　①EGFR-TKI联合MET抑制剂

　　MET扩增为EGFR靶向耐药的主要原因之一。

　　Tepotinib+吉非替尼：吴一龙教授团队开展了MET抑制剂tepotinib+吉非替尼对比化疗治疗EGFR-TKI耐药后MET+患者的试验。结果显示，双靶向药的总人群疗效与化疗无显著差异，但是对于MET+++患者的PFS、OS及ORR都明显优于化疗组（中位PFS为8.3 vs 4.4个月，中位OS为37.3 vs 17.9个月，ORR为68.4% vs 33.3%）。

　　Teliso-v联合厄洛替尼：治疗的同样是EGFR靶向耐压的MET扩增患者。ORR为34.5%，PFS未达到。

　　沃利替尼+奥希替尼。

　　②奥希替尼联合BRAF抑制剂治疗个案

　　一晚期肺腺癌患者，EGFR19del及T790M阳性，在奥希替尼治疗进展时出现BRAF V6000E突变，于是使用奥希替尼80mg qd联合威罗非尼（vemurafenib）960mg bid治疗，出现3级心悸和疲乏，威罗非尼减量后AE明显减小。治疗三个月后，原发病灶明显缩小，达到部分缓解，目前还在继续服用双TKI治疗。

　　③奥希替尼耐药后出现鳞癌转化及mTOR扩增，用mTOR抑制剂联合奥希替尼治疗

　　一肺腺癌患者，EGFR罕见突变（H835L+L833V）和T790M阳性，奥希替尼耐药后出现TP53和mTOR扩增，并且组织病理转化成鳞状细胞癌。该患者用mTOR抑制剂依维莫司（5mg/天）联合奥希替尼治疗，1个月肿瘤缩小，3个月后复发。

　　6.波奇替尼或可以克服奥希替尼18外显子耐药性突变

　　一项细胞研究显示，EGFR 18号外显子突变对奥希替尼治疗的疗效不佳，不过对2代TKI的敏感性较好，尤其是波奇替尼。研究显示，波奇替尼可以抑制奥希替尼耐药后18外显子继发突变的癌细胞生长。

　　7.阿司匹林联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药

　　两例奥希替尼耐药NSCLC患者使用阿司匹林抗血栓形成，以外的发现居然还有抗肿瘤作用。细胞研究发现，奥希替尼+阿司匹林可以抑制AKT/FOXO3A信号磷酸化，增加BIM表达，实现抗增殖和促凋亡能力。

　　一项研究回顾性分析了奥希替尼联合阿司匹林的45例NSCLC患者情况，发现联合治疗组的PFS竟然优于奥希替尼单药。

　　8.NOTCH抑制剂联合EGFR-TKI治疗靶向耐药

　　研究发现，吉非替尼及奥希替尼可以增加EGFRT790M和C797S突变的肿瘤细胞的START3磷酸化，同时加上NOTCH抑制剂可以减少STAT3的磷酸化水平，可能提示NOTCH抑制剂联合EGFR-TKI可以挽救耐药。

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