肺癌EGFR突变用药有哪些？耐药后方案是什么？奥希替尼耐药后能用布加替尼治疗吗？

　　EGFR突变又分为敏感突变及罕见突变，敏感突变包括19DEL及21-L858R，发生率在85-90%左右。其余为罕见突变（包括T790M、20ins、G719X、S768I、L861Q等等）。目前已经上市的EGFR靶向药（TKI）较多，已经有三代，其中一代TKI主要针对敏感突变；二代药为泛EGFR多靶抑制剂；三代用途广，可针对敏感突变、T790M突变及罕见突变。

　　1.一线治疗：多种TKI可选，联合治疗带来新突破

　　EGFR初治患者可选方案众多，包括TKI单药或TKI联合方案。

　　①一二三代TKI：

　　经典1代TKI吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼，二代阿法替尼和达克替尼及三代TKI奥希替尼，特别是奥希替尼一线的PFS达到了18.9个月之长，列为NCCN指南的一线优选方案。特别是脑转患者更该直接用奥希替尼。

　　②TKI联合治疗：

　　已获得阳性结果的III期试验有1代联合贝伐单抗或化疗。联合治疗疗效明显优于单药，但是无可避免不良反应显著增加及经济负担加重的问题，因此是否一线直接使用联合治疗，仍需多因素综合判断，谨慎选择，况且目前联合治疗后的耐药机制研究也比较少，耐药后如何有效处理也是疑点。

　　③罕见突变：

　　对于EGFR罕见突变，可以选择奥希替尼（ORR50%）或阿法替尼（ORR75%）治疗。

　　波奇替尼：一项Ⅱ期研究中，招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者，最终ORR达到64%。

　　TAK-788在18例EGFR 20ins患者中有1例达到CR，6达到PR（3例待确认），6例SD，ORR为39%，DCR为94%，4名已确认有效的患者中位DoR超过222天，其中3名仍在临床组中。

　　2.二线及以后治疗：不同的一线用药引导不同的后线治疗，可选方案虽多，化疗地位仍不容小觑

　　①TKI联合局部治疗：

　　一线治疗后出现缓慢进展（转移灶＜3/5的孤立性进展），NCCN指南推荐可以继续用TKI，配合上局部放疗；对于用1代TKI的患者若出现T790M也可直接用三代药。

　　②1代TKI耐药后可进行基因检测，若出现T790M突变，首选三代TKI奥希替尼，中位PFS可以达到10.1个月（化疗只有4.4个月）。

　　③耐药后出现MET扩增，可以用沃利替尼联合奥希替尼治疗。最新数据在今天AACR会上公布。

　　该1b期试验分为两个队列：1/2代EGFR-TKI进展后T790M阴性MET扩增；三代TKI进展后MET扩增阳性患者。队列一ORR（客观有效率）为52%，DCR（疾病控制率）达到87%。DOR（反应持续时间）为7.1个月。

　　队列二ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。无论是一/二代TKI耐药，或是三代耐药，DCR都能稳定在69%以上。

　　另一项研究显示，吉非替尼联合INC280治疗MET+的ORR为29%，DCR为73%。此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的个案报道进行佐证。

　　④无论是一线或二线使用奥希替尼，耐药后建议做基因检测，以查明耐药性突变类型。C797S单突变（见于奥希替尼一线用），可用一代TKI；C797S顺式突变，可用布加替尼+西妥昔单抗；C797S反式突变，可用一代EGFRTKI+奥希替尼。出现其他继发突变（如BRAF、HER2、RET等），可以用奥希替尼联合相应靶向药。

　　⑤转归化疗：

　　对于耐药机制不明或发生小细胞肺癌转化的患者，还是建议转归化疗。对于EGFR突变患者，PD1治疗并不做推荐，传统化疗仍有一定的治疗地位。而且，化疗一段时间后，耐药细胞群被杀灭，也有可能出现再次对靶向药敏感的情况。

　　⑥TKI再挑战：

　　在TKI耐药后，穿插化疗或其他方案后，可以尝试再使用EGFR-TKI。TKI再挑战目前尚无统一用法，吴一龙教授的CTONG1304已经取得首个前瞻性研究结果。另外，多个回顾性研究也说明TKI再挑战适用于各代TKI（从1代-3代），并且在后线挽救治疗有时可以达到逆转乾坤的惊喜。

　　奥希替尼再挑战首个研究结果公布：控制率73%，成功逆转多线耐药治疗难题

　　⑦新靶点新药：多种针对EGFR-TKI耐药后的药物及方案正展开研究。

　　EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。

　　吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。

　　厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。

　　奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。

　　EGFR新药较多，治疗可选方案也很多，每个方案所引导出的耐药后肿瘤细胞特性及应对方法也各有不同，临床上尚无最佳的推荐路线，仍需逐步琢磨。

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