阿来替尼、布加替尼和恩沙替尼疗效对比，克唑替尼耐药后该如何选择？

　　第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药无可避免，耐药后用什么药继续治疗阿来替尼、布加替尼、赛瑞替尼，还有国产恩莎替尼哪个效果好，哪个是更经济的选择？

　　1、阿来替尼（mPFS：8-11月）

　　2015年发表在Lancet Oncol上的一项II期临床研究入组了87例经克唑替尼治疗后进展的IIIB-IV期，ALK阳性NSCLC患者，结果表明客观缓解率达52% （95% CI： 40 to 65），中位PFS 8.1个月 (95%CI： 6·2  to 12·6)，1年总生存率（OS）为71% (95% CI： 61 to 81)。在52例基线有CNS转移（可测量或不可测量病灶）患者中，21例（40%, 95% CI： 27 to 55）有效，其中13例（25%）达CR（对于CNS病灶无法测量的患者，只有达到颅内病灶全部消退，即CR才算有效，此类患者中无PR评估）。中位CNS应答持续时间为11.1个月，CNS疾病控制率达89%（95% CI： 77 to 96）。其中，在CNS转移灶可测量的16例患者中，4例（25%）颅内病灶达CR，8例（50%）达PR，颅内总有效率达75% （95% CI： 48 to 93）。

　　2、布加替尼Brigatinib（mPFS 12个月）

　　Brigatinib治疗克唑替尼难治的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，能够带来持久的全身和颅内缓解，并带来无进展生存的改善。相较导入期90mg的Brigatinib，导入期180mg的Brigatinib疗效更佳，且安全性可以接受。

　　A组每日口服Brigatinib 90mg，B组头7天每日口服90mg或180mgBrigatinib，随后再每日口服Brigatinib180mg。主要终点为研究者评估的确认的客观缓解率（ORR）。

　　结果，在222例入组患者中，154例（69%）患者基线时出现了脑转移，164例（74%）曾接受过化疗。中位随访期为8.0个月，研究者所评估和确认的A组和B组的ORR分别为45%和54%。研究者所评估的A组和B组的中位无进展生存期分别为9.2个月和12.9个月。在基线颅内脑转移可检测的患者中，由独立评审委员会所评估的A组和B组的颅内ORR分别为42%和67%。

　　2022年3月，肺癌靶向药安伯瑞®（布格替尼片/Brigatinib）获国家药监局批准，单药治疗：间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。布格替尼也就是我们熟知的布加替尼。

　　3、塞瑞替尼（mPFS 5.4个月）

　　ASCEND-5：则纳入20个国家共231名ALK重排的晚期非小细胞肺癌患者(包括中国)，且患者先前接受过化疗和克唑替尼后疾病进展。将其随机分配给塞瑞替尼(750mg/天)或化疗(培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2)。

　　与化疗相比，塞瑞替尼可显著延长患者的中位无进展生存期，服用塞瑞替尼患者的中位无进展生存期为5.4个月，化疗为1.6个月。同时，赛瑞替尼组总反应率为39.1%，高于化疗组（6.9%），且赛瑞替尼组疾病控制率76.5%，高于化疗组36.2%。

　　恩沙替尼（mPFS：26个月以上）

　　恩沙替尼用法用量：每日一次，每次225mg。

　　恩沙替尼一线治疗ALK突变的患者，无进展生存期26.2个月

　　目前FDA获批的一线治疗ALK融合的TKI抑制剂主要有：一代ALK-TKI:克唑替尼（crizotinib），二代ALK-TKI：赛瑞替尼(ceritinib)和阿来替尼(alectinib)。二代的ALK-TKI布加替尼(brigatinib)已被FDA获批用于治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK突变的NSCLC患者。

　　比较发现：恩沙替尼一线治疗ALK突变的NSCLCL患者的中位无进展生存期为26.2个月，达到2年多！

　　恩沙替尼二线治疗ALK突变的患者，ORR达到52.6%！颅内ORR达到95.2%

　　恩沙替尼有较强的血脑屏障穿透性，对脑转移病灶具有治疗活性。

　　恩沙替尼相对于其他二代 ALK-TKI，其二线治疗的有效率最高，达到52.6%！特别是对颅内有效率，甚至达到95.2%！对于脑转移的患者来说，无疑是天大的好消息！

　　本临床结果显示：恩沙替尼对对阿来替尼常见耐药位点I1171T/S的ORR为50%，对色瑞替尼常见耐药位点F1174L/V的ORR为71%。提示恩沙替尼对二代耐药位点仍有一定的疗效。