ROS1突变的肺癌患者克唑替尼耐药后可以吃ALK靶点的靶向药吗？

　　肺癌患者基因检测中突变概率最大的是kras突变，但是该靶点的药物国内暂未上市，很多医院给患者们做基因检测的时候，很容易忽略该项。最常给患者们做的检测项目就是EGFR，该项的突变概率仅次于kras突变，并且该靶点的药物也比较多。

　　还有很大一部分患者，没有发生EGFR突变，那么接下来会有部分医院医师，直接建议做ALK检测了（事实上，这种单项基因检测真是很不建议，太浪费钱了，应当一次性多检测几项，在省一部分费用的同时也节省了等待的时间）。

　　ALK，该项基因的突变也被称为黄金突变。用于该靶点的靶向药物有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、劳拉替尼、Brigatinib（AP26113）等，其中克唑替尼是一线用药。

　　那么大家也知道ROS1基因突变也是首选克唑替尼的，那么疑问就来了，ROS1突变的患者在克唑替尼耐药后，可以按照ALK靶点的药物，将治疗进行下去吗？

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　　本次内容，主要介绍一下ROS1融合突变及其靶向药。

　　ROS1基因也是肺癌中经常被提及的基因突变，但是其突变频率并不是特别高，在非小细胞肺癌里的突变频率为1%-2%。，ROS1的患者群与ALK突变的患者拥有一些共同的特征，患者的特点是年轻、非吸烟、亚裔、进展较快。尽管ROS1融合突变也在肺大细胞癌、鳞状细胞癌里被鉴定出来过，但是ROS1主要是存在于肺腺癌中。

　　ROS1基因与其他驱动基因突变是不共存的，一项涵盖1073个样本的研究表明ROS1与EGFR、ALK等突变互斥，没有发现他们共同存在。

　　由于ROS1突变与ALK的相似性，研究者很容易想到使用ALK的抑制剂去尝试治疗ROS1的突变。

　　2014年公布的临床研究数据表明，50名患者每日两次口服250mg克唑替尼，客观应答率（ORR）为72%，包含3例患者完全缓解（CR），33例患者部分缓解（PR）。相比ALK突变，ROS1患者使用克唑替尼的反应持续时间更长，达到17.6个月，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月，因此专家推出克唑替尼对ROS-1的抑制要强于ALK，而且ROS1阳性突变的患者预后相对较好。

　　美国FDA于2016年3月11日批准将克唑替尼用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者。也是第一个FDA批准的ROS1阳性的靶向药物。

　　但是克唑替尼治疗ROS1阳性的患者也不可避免为会产生耐药，耐药后一般如何解决？

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　　ROS1患者在克唑替尼使用的其中一个耐药机制是EGFR的代偿性高表达（表达量为2.6倍），这个在肿瘤细胞系中获得了验证，同时使用EGFR的靶向药物吉非替尼或西妥昔单抗联合克唑替尼，可以起到协同抑制的作用。

　　另外也有文献报道KRAS、NRAS等也对ROS1阳性的患者使用克唑替尼耐药，从肿瘤细胞的进化考虑，ROS1对克唑替尼的耐药原因会是比较复杂的，也比较难以预测。因此究竟是什么原因耐药，一定要彻底进行检测明确。推荐什么类型的靶向药物，必须有一定的文献或临床数据支持。

　　那么有其他的靶向药可以用于ROS1耐药后的靶向药吗？

　　ALK和ROS1的激酶活性区域有70%的相似性，因此ALK的抑制剂很多是可以用于ROS1的治疗的，克唑替尼这个药物也就是这么误打误撞地搞出来的。但是有些靶向药是有抑制效果但不都是。

　　克唑替尼、色瑞替尼（LDK378）、AP26113对ROS1-CD74的抑制效果很不错。但艾乐替尼（CH5424802）没有显示出具有抑制活性，这个是要注意的，因为艾乐替尼在ALK中和克唑替尼的头对头临床试验效果很好，但是这并不能完全复制到ROS1阳性的患者上，最起码不能复制到CD74-ROS1的融合突变的患者上。

　　所以，总结下来，对于ROS1突变的患者克唑替尼耐药后，有色瑞替尼和Brigatinib（AP26113）可以选择，相信后续会有更多的靶向药会通过临床试验证实也可以用于该突变的耐药机制。

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