Etrasimod，一种口服、具有选择性的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，已显示出在治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎方面的潜力。在一项对照试验中，2mg剂量的Etrasimod相较于安慰剂，对成人患者具有显著的治疗效果，并且其耐受性整体表现良好。该研究进一步评估了Etrasimod在长达52周内的安全性与有效性。

　　在该研究中，共有156名患者参与，他们分别接受了1mg或2mg的Etrasimod，或是安慰剂，每日一次，持续12周的治疗。治疗结束后，患者有机会参与另一项研究，其中他们可以接受额外的34-40周的2mg Etrasimod治疗。

　　总计有118名患者选择参加了后续研究，其中112名患者在某个时间点接受了2mg的Etrasimod治疗，并对其安全性和有效性进行了评估。值得注意的是，有92名（占比82%）的患者完成了整个后续研究的治疗过程。在接受2mg Etrasimod治疗的患者中，60%（67/112）的患者出现了与治疗相关的不良事件，其中最常见的是溃疡性结肠炎和贫血的恶化，但值得庆幸的是，94%的不良事件均为轻度或中度。

　　治疗结束时，有64%的患者达到了临床缓解的标准，33%的患者实现了临床治愈，同时43%的患者在内镜检查中显示出改善。值得一提的是，从第12周开始，分别有85%、60%和69%的患者能够维持其临床缓解、临床治愈或内镜改善的状态直至治疗结束。此外，还有22%的患者实现了无需类固醇的临床缓解。

　　通过这项长期扩展研究，我们可以确认，2mg剂量的Etrasimod在安全性方面表现良好。大多数在第12周就表现出临床反应、临床缓解或内镜改善的患者，都能将这种良好状态维持到治疗结束。

　　PI3K抑制剂阿培利司与每周顺铂联合治疗实体瘤的研究

　　鉴于PI3K通路在克服顺铂耐药性中的潜在作用，我们对患有实体瘤的患者进行了一项阿培利司（Alpelisib）与顺铂联合治疗的Ib期临床试验，并计划针对HPV相关肿瘤进行剂量扩展。本研究的主要目标是确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量。

　　在本研究中，我们评估了两种不同每周剂量的顺铂（30和35 mg/m²）与递增剂量的阿培利司联合使用的效果。阿培利司在21天的治疗周期内每天给药。共有23名患者参与试验，其中91%的患者曾接受过3种以上先前治疗方案（中位数为4，范围1-10），且78%的患者在先前铂类药物治疗后出现病情进展。

　　研究结果显示，MTD为每天250mg的阿培利司联合每周30mg/m²的顺铂。共观察到3个剂量限制性毒性（DLT），均为4级高血糖。常见的治疗相关不良事件包括疲劳（52%）、腹泻（39%）、恶心（38%）、高血糖（30%）、贫血（22%）和肾病（17%）。值得注意的是，高血糖与基线糖化血红蛋白水平相关，但与体重指数无关。

　　在疗效方面，接受至少一个治疗周期的14名可评估患者中，4名（29%）患者表现出部分缓解，7名患者病情稳定，疾病控制率达到79%。中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95%置信区间，1.6-4.5）。此外，PIK3CA突变型和野生型肿瘤之间在PFS方面未观察到显著差异。

　　尽管阿培利司与顺铂的组合在铂类耐药情况下显示出初步活性证据，但毒性问题限制了长期治疗的可能性。因此，我们计划进行前瞻性研究，探索阿培利司与卡铂的组合，以期改善毒性和提高耐受性。

　　总之，PI3K抑制剂阿培利司单独使用时活性有限，但与铂类药物联合应用在铂类耐药的肿瘤中显示出潜在价值。在本项阿培利司联合顺铂的Ib期研究中，客观缓解率达到29%，但不良事件对剂量强度构成了一定限制。这些令人鼓舞的结果为进一步研究与更好耐受的铂类药物组合提供了理论支持。

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