在临床前的尤文肉瘤（ES）模型中，聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶（PARP）抑制剂被认为与细胞毒药物联合使用具有协同作用的潜在治疗策略。本研究旨在评估PARP1/2抑制剂尼拉帕利（Niraparib, NIR）与替莫唑胺（TMZ；第1组）或伊立替康（IRN；第2组）在既往治疗过的尤文肉瘤患者中的安全性和剂量。

　　第1组中的患者每天接受连续的尼拉帕利治疗，并在队列A中逐步升级TMZ剂量（第2-6天[D2-6]）。随后的患者接受间歇性的尼拉帕利给药（队列B），并在队列C中重新升级TMZ剂量。第2组中的患者被分配接受NIR（第1-7天[D1-7]）和递增剂量的IRN（D2-6）。

　　第1组和第2组共招募了29名符合条件的患者（23名男性和6名女性），涵盖了7个剂量水平。在第1组中，5名患者经历了至少1次剂量限制性毒性（DLT）（4级[G4]中性粒细胞减少症，持续>7天或G4血小板减少症）。在第2组中，3名患者经历了至少1次DLT（3级[G3]结肠炎、G3厌食症或G3丙氨酸转氨酶升高）。

　　最大耐受剂量确定为：D1-7每天200mg尼拉帕利加上D2-6每天30mg/m²TMZ（第1组），或D1-7每天100mg尼拉帕利加上D2-6每天20mg/m²IRN（第2组）。

　　在第2组中观察到1例已确认的部分缓解。第1组和第2组的中位无进展生存期分别为9.0周（95% CI，7.0-10.1周）和16.3周（95% CI，5.1-69.7周）。肿瘤聚（ADP-核糖）活性的中位下降为89%（范围，83%-98%）。

　　尼拉帕利与替莫唑胺或伊立替康的组合是可耐受的，但与传统细胞毒性组合相比，其剂量较低。目前，关于尼拉帕利、伊立替康和替莫唑胺的三重组合研究已经开始进行。

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