该研究探讨了KRAS G12C突变体共价抑制剂索托拉西布（Sotorasib）在癌症治疗中的耐药性问题，并发现了PAK和PI3K通路在其中的关键作用。

　　KRAS是人类癌症中常见的突变癌基因，而KRAS G12C突变体共价抑制剂如索托拉西布在临床研究中已显示出有希望的治疗效果。然而，原发性和获得性耐药性成为限制其广泛应用的主要障碍。

　　研究者建立了索托拉西布抗性细胞系，并深入探索了这些耐药细胞系中激活的信号通路及其与索托拉西布耐药性的关系。

　　结果：细胞-基质粘附力增加：耐药细胞表现出更强的细胞-基质粘附力，同时应力纤维和粘着斑的水平也显著增加。

　　PAK通路激活：在耐药细胞中，p21激活激酶（PAK）被激活。PAK通过磷酸化MEK的丝氨酸298和c-Raf的丝氨酸338来激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径。使用PAK抑制剂FRAX597和FRAX486与索托拉西布联合应用，能够显著降低KRAS G12C突变癌细胞的活力。

　　PI3K/AKT通路持续活跃：在索托拉西布耐药细胞中，PI3K/AKT通路也保持持续活跃状态。通过过度表达组成型激活的PI3K或敲低PTEN（PI3K的负调控因子），可以导致对索托拉西布的耐药性。使用PI3K抑制剂alpelisib与索托拉西布联合应用，能够损害KRAS G12C突变癌细胞的活力。

　　PAK和PI3K通路的相互正向调节：研究还发现，PI3K和PAK通路之间形成了相互正向调节环，共同介导了对索托拉西布的耐药性。

　　该研究揭示了细胞-基质相互作用依赖性PAK激活通过MAPK和PI3K途径的激活来介导对索托拉西布的耐药性。这一发现为克服KRAS G12C抑制剂的耐药性问题提供了新的策略，即联合应用PAK和PI3K抑制剂可能与索托拉西布产生协同作用，从而提高治疗效果。

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