BRAF V600突变在黑色素瘤中较为常见，约占所有黑色素瘤病例的40%—50%。携带此突变的患者预后通常较差，传统的化疗方案效果有限。比美替尼（Binimetinib）联合康奈非尼（Encorafenib）的治疗方案为这类患者带来了新的希望。

　　治疗方案与实验设计

　　比美替尼是一种MEK抑制剂，康奈非尼是一种BRAF抑制剂。两者联合使用可以同时抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的两个关键节点，从而更有效地阻断肿瘤细胞的生长和增殖。

　　COLUMBUS研究是一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估比美替尼联合康奈非尼治疗BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的疗效和安全性。该研究共纳入577例患者，以1:1:1的比例随机分配至联合治疗组（康奈非尼450 mg QD + 比美替尼45 mg BID）、维莫非尼组（960 mg BID）和康奈非尼单药组（300 mg QD）。主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的联合治疗组 vs 维莫非尼组的无进展生存期（PFS）。

　　生存获益分析

　　无进展生存期（PFS）：在40.8个月的随访中，联合治疗组的中位PFS为14.9个月（95% CI，11.0—20.2），而维莫非尼组的中位PFS为7.3个月（95% CI，5.6—7.9），风险比（HR）为0.51（95% CI，0.40—0.67）。与康奈非尼单药组相比，联合治疗组的中位PFS也有所延长，HR为0.79（95% CI，0.61—1.02）。

　　总生存期（OS）：在中位随访时间为70.4个月时，联合治疗组的中位OS为33.6个月（95% CI，24.4—39.2），维莫非尼组为16.9个月（95% CI，14.0—24.5），康奈非尼单药组为23.5个月（95% CI，19.6—33.6）。联合治疗组的5年OS率为35%，维莫非尼组为21%，康奈非尼单药组也为35%（在特定亚组中，如乳酸脱氢酶（LDH）水平正常的患者，联合治疗组的5年OS率可达45%）。

　　客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）：联合治疗组的ORR和DCR在数值上均高于单药治疗组。联合治疗组中14%的患者实现了完全缓解（CR），而维莫非尼组和康奈非尼组各有8%的患者达到CR。

　　安全性

　　联合治疗组的不良事件发生率与既往报告一致，70%的患者发生3/4级不良事件（AE），56%的患者因AE而调整剂量或中断治疗。最常见的不良事件包括胃肠道疾病、眼部疾病、发热等。

　　比美替尼联合康奈非尼的治疗方案为BRAF V600突变阳性黑色素瘤患者带来了显著的生存获益，延长了患者的无进展生存期和总生存期，提高了客观缓解率和疾病控制率。尽管存在一定的不良反应，但大多数患者能够耐受。这一治疗方案为这类患者提供了新的治疗选择，有望改善患者的预后。

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