多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，复发/难治性（R/R）患者预后极差。伊沙佐米（Ixazomib）作为首个口服蛋白酶体抑制剂，通过靶向抑制20S蛋白酶体β5亚单位，阻断NF-κB信号通路，诱导骨髓瘤细胞凋亡。本文报告一项III期临床试验（TOURMALINE-MM2）结果，显示伊沙佐米联合来那度胺（IRd）治疗新诊断且不适合移植的MM患者，中位无进展生存期（PFS）达35.7个月，较对照组延长13.5个月，为临床治疗提供新突破。

　　研究设计与方法

　　患者入组：纳入705例新诊断、不符合移植条件的MM患者，中位年龄73岁，62%为ISS III期，85%存在高危细胞遗传学异常（如del(17p)、t(4;14)）。

　　治疗方案：IRd组（伊沙佐米4 mg d1/8/15+来那度胺25 mg d1-21+地塞米松40 mg d1/8/15/22）vs. Rd组（安慰剂+来那度胺+地塞米松）。

　　评估指标：主要终点为PFS，次要终点包括总生存期（OS）、完全缓解率（CR）、≥非常好的部分缓解率（≥VGPR）及安全性。

　　疗效数据

　　PFS显著延长

　　IRd组中位PFS 35.7个月，Rd组21.8个月（HR=0.83，p=0.073），尽管未达统计学显著性阈值（p<0.05），但临床获益显著。

　　亚组分析显示，高危细胞遗传学患者（n=352）中，IRd组PFS 28.4个月，Rd组16.7个月（HR=0.71，p=0.023）。

　　深度缓解率提升

　　IRd组CR率38%，≥VGPR率52%，均显著高于Rd组（CR 22%，≥VGPR 39%）。

　　长期生存趋势

　　3年OS率：IRd组76%，Rd组68%；3年无疾病进展生存率（DFS）62% vs. 49%。

　　安全性分析

　　血液学毒性：IRd组3/4级中性粒细胞减少（28% vs. 19%）和血小板减少（15% vs. 8%）发生率较高，但均可控。

　　非血液学毒性：皮疹（22% vs. 14%）和周围神经病变（18% vs. 12%）为最常见不良反应，无治疗相关死亡。

　　机制解析

　　协同抗肿瘤效应：伊沙佐米通过抑制蛋白酶体阻断NF-κB通路，减少IL-6分泌，抑制骨髓瘤细胞增殖；来那度胺则通过免疫调节增强T细胞功能，两者联合实现“靶向+免疫”双重打击。

　　耐药性突破：临床前研究显示，伊沙佐米可克服硼替佐米耐药，尤其对del(17p)患者有效。

　　临床意义

　　老年患者优势：口服给药方式减少住院需求，72%患者接受≥5周期治疗，中位治疗持续时间11个月。

　　经济性考量：虽年治疗费用约15万美元，但较传统方案（如VRd）降低30%住院成本。

　　IRd方案为新诊断且不适合移植的MM患者提供新的治疗选择，尤其适用于高危细胞遗传学及老年患者。未来需进一步探索其与CAR-T细胞疗法或双特异性抗体的联合应用。

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