【引言】

　　Itovebi（伊那利塞）作为高选择性PI3Kα抑制剂，通过靶向降解突变型PI3Kα蛋白，阻断PI3K/AKT信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖。本文基于临床前及临床研究数据，解析其药理机制。

　　【靶向降解突变型PI3Kα蛋白】

　　机制：Itovebi与PI3Kα催化亚单位p110α（由PIK3CA基因编码）的ATP结合口袋结合，诱导突变型p110α的构象变化，促进其通过泛素-蛋白酶体途径降解。

　　实验数据：体外实验显示，Itovebi处理后，PIK3CA突变乳腺癌细胞系中p110α蛋白水平降低80%以上，而野生型p110α蛋白水平仅降低20%，体现其高度选择性。

　　【阻断PI3K/AKT信号通路】

　　下游效应：Itovebi抑制AKT磷酸化，阻断mTORC1激活，减少细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表达，诱导G1期细胞周期阻滞。

　　实验数据：在PIK3CA突变乳腺癌异种移植模型中，Itovebi单药治疗使肿瘤生长抑制率达65%，联合哌柏西利和氟维司群后抑制率提升至90%。

　　【诱导肿瘤细胞凋亡】

　　机制：Itovebi通过抑制AKT活性，上调促凋亡蛋白Bax表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，激活线粒体凋亡途径。

　　实验数据：流式细胞术分析显示，Itovebi处理后，PIK3CA突变乳腺癌细胞凋亡率从5.2%增加至32.7%。

　　【克服内分泌治疗耐药】

　　耐药机制：HR阳性乳腺癌中，PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路持续激活，绕过雌激素受体（ER）信号通路，产生内分泌治疗耐药。

　　逆转耐药：Itovebi联合氟维司群可同时抑制ER信号通路及PI3K/AKT通路，恢复对内分泌治疗的敏感性。INAVO120研究显示，联合治疗组客观缓解率（ORR）为58%，显著高于安慰剂组的25%。

　　【协同增效机制】

　　与哌柏西利协同：哌柏西利抑制CDK4/6，阻断细胞周期从G1期向S期进展；Itovebi抑制PI3K/AKT通路，诱导G1期阻滞。两者联合可产生协同抗肿瘤效应，使肿瘤生长抑制率提升至90%。

　　与氟维司群协同：氟维司群下调ER表达，阻断ER信号传导；Itovebi抑制PI3K/AKT通路，阻断旁路激活。两者联合可克服内分泌治疗耐药，延长无进展生存期（PFS）至15.0个月。

　　适应症：Itovebi已获批用于PIK3CA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的一线治疗，尤其适用于内分泌治疗耐药患者。

　　Itovebi通过靶向降解突变型PI3Kα蛋白，阻断PI3K/AKT信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡，并克服内分泌治疗耐药。其与哌柏西利和氟维司群的联合应用为PIK3CA突变乳腺癌患者提供了新的治疗选择，显著改善预后。

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