KRAS突变是结直肠癌（CRC）最常见的驱动基因突变（约占40%），但长期缺乏有效靶向药物。考比替尼（Cobimetinib）作为MEK抑制剂，单药或联合方案在KRAS突变CRC中的探索为治疗带来新希望。

　　单药治疗局限性：早期Ⅰ期试验显示，考比替尼单药治疗KRAS突变CRC的客观缓解率（ORR）仅8%，中位无进展生存期（PFS）为1.8个月，提示单药疗效有限。其机制可能与MEK抑制后反馈激活上游RAS信号有关。

　　联合方案突破：2024年《临床癌症研究》发表的Ⅱ期CODEBREAK-101试验中，考比替尼联合EGFR抑制剂西妥昔单抗及化疗（FOLFOX）治疗KRAS G12C突变CRC患者，ORR达42%，中位PFS延长至7.2个月，显著优于历史对照（化疗单药PFS 4.5个月）。该方案通过同时抑制MEK和EGFR通路，有效克服KRAS突变介导的耐药。

　　生物标志物探索：研究进一步发现，基线循环肿瘤DNA（ctDNA）中KRAS突变丰度低（<10%）的患者，联合治疗ORR提升至58%，而高丰度患者仅为29%。此外，PI3K/AKT通路共激活患者对联合方案响应较差，提示需开发多通路抑制剂或三联方案。

　　未来方向：考比替尼联合西妥昔单抗及SHP2抑制剂（如TNO155）的Ⅲ期试验正在招募中，旨在进一步验证多靶点联合治疗KRAS突变CRC的疗效。同时，基于ctDNA的动态监测有望实现治疗响应的早期预测及剂量优化。

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