Adagrasib是一种高选择性KRAS G12C抑制剂，用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）。尽管其疗效显著，但安全性问题备受关注。KRYSTAL-1试验数据显示，97%的患者出现治疗相关不良事件（TRAE），但仅5.7%因TRAE停药，揭示了其可控的安全性特征。

　　试验设计与患者特征

　　KRYSTAL-1是一项多队列I/II期临床试验，纳入256例KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者，其中NSCLC患者116例，CRC患者94例。患者接受Adagrasib 600mg每日两次（BID）单药或联合西妥昔单抗治疗，中位随访时间为11.9个月。

　　安全性数据

　　TRAE发生率：97%的患者出现任意级别TRAE，最常见为恶心（76%）、腹泻（72%）、呕吐（48%）和疲乏（40%）。≥3级TRAE发生率为34%，主要包括疲乏（15%）、腹泻（10%）和ALT升高（8%）。

　　停药率：仅5.7%的患者因TRAE永久停药，其中NSCLC组为4%，CRC组为8.5%。因TRAE减量的比例为35%，主要为恶心（25%）、腹泻（20%）和呕吐（15%）。

　　严重不良事件（SAE）：SAE发生率为28%，最常见的SAE为肺炎（5%）、腹泻（4%）和脱水（3%），但多数与疾病进展相关，而非药物毒性。

　　剂量调整与耐受性管理

　　Adagrasib的半衰期长达23小时，允许每日两次给药以维持稳定血药浓度。对于出现≥3级TRAE的患者，建议暂停用药至症状缓解至≤1级，随后以减量（400mg BID或200mg BID）恢复治疗。KRYSTAL-1试验中，85%的患者在剂量调整后仍能继续治疗，提示Adagrasib具有较好的耐受性管理空间。

　　Adagrasib通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基，将其锁定在非活性GDP结合状态，从而抑制MAPK信号通路。尽管其靶向性强，但KRAS G12C突变常伴随STK11、KEAP1等共突变，导致肿瘤微环境复杂化，可能增加TRAE风险。然而，KRYSTAL-7试验显示，Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C+STK11双突变NSCLC的ORR达30.3%，且停药率仅为14%，进一步验证了其安全性可控性。

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