芦可替尼作为首个获批用于治疗骨髓纤维化（MF）的JAK1/JAK2选择性抑制剂，其作用机制基于对JAK-STAT信号通路的精准调控。这一通路是造血系统稳态的核心调节网络，通过介导促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）等关键细胞因子的信号传递，调控造血干/祖细胞（HSPCs）的增殖与分化。在骨髓纤维化患者中，JAK2 V617F等突变导致该通路持续激活，引发髓系细胞过度增殖和细胞因子风暴，最终导致骨髓纤维化、脾脏肿大及全身症状。

　　JAK-STAT通路的靶向抑制

　　芦可替尼通过竞争性结合JAK1/JAK2的ATP结合位点，抑制其激酶活性，从而阻断STAT蛋白的磷酸化与二聚化。实验数据显示，治疗浓度下芦可替尼可使JAK2磷酸化水平降低60%-70%，STAT5激活受抑50%-60%，直接切断促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）和促纤维化因子（如TGF-β）的信号传导。这种抑制作用在临床中表现为患者脾脏体积缩小（中位减少35%-40%）和全身症状（如乏力、盗汗）的显著改善。

　　造血干/祖细胞增殖的调控

　　芦可替尼对HSPCs的抑制具有双重效应：一方面通过下调cyclin D1等细胞周期蛋白表达，使HSPCs滞留于G0/G1期比例增加30%-40%，降低其增殖活性；另一方面通过干扰骨髓基质细胞分泌的干细胞因子（SCF）和IL-3等造血调控因子，破坏HSPCs的生存微环境。体外实验证实，50-100 nM芦可替尼可使HSPCs集落形成单位（CFU）数量减少40%-50%，其中红细胞系CFU减少50%-60%，粒细胞-巨噬细胞系CFU减少35%-45%，这与临床中观察到的血红蛋白和中性粒细胞计数下降一致。

　　巨核细胞分化与血小板生成的干预

　　芦可替尼对巨核细胞谱系的抑制具有特异性。它通过阻断c-MPL受体（TPO受体）下游的JAK2信号，抑制巨核细胞从祖细胞向成熟细胞分化，导致骨髓中未成熟巨核细胞比例增加50%-60%，成熟巨核细胞数量减少40%-50%。临床数据显示，每日20 mg剂量组血小板减少发生率达30%-35%，较安慰剂组高20-25倍，且巨核细胞释放血小板功能受损，血小板生成效率降低25%-30%。这种剂量依赖性效应为临床剂量调整提供了依据。

　　芦可替尼仿制药已在孟加拉上市，如需购药，可选择出国就医。海得康专注正规海外医疗，帮助中国患者搭建海外医药桥梁！更多药品资讯，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，或加微信：hdk4000019769。

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