司帕生坦作为全球首个双重内皮素-血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），通过阻断内皮素A受体和血管紧张素Ⅱ受体，显著降低IgA肾病患者的蛋白尿水平。Ⅲ期PROTECT试验显示，其2年治疗可使尿蛋白肌酐比（UPCR）降低40%，估算肾小球滤过率（eGFR）下降速率减缓1.1 mL/(min·1.73m²)/年。然而，其肝肾毒性风险要求临床建立严格的长期监测与剂量优化体系。

　　一、肝毒性监测与剂量调整

　　司帕生坦的肝毒性源于其对CYP3A4酶的抑制作用，导致内源性代谢产物蓄积损伤肝细胞。Ⅲ期试验中，2.5%患者出现ALT/AST升高≥3倍正常上限（ULN），1例需永久停药。英国莱斯特大学研究团队在PROTECT试验亚组分析中指出，肝毒性多发生于用药早期，但合并代谢综合征的患者肝损伤风险增加3.7倍。

　　基于此，国际肾脏病学会（ISN）推荐“基线-月度-季度”阶梯式监测方案：用药前检测ALT、AST及总胆红素，前12个月每月监测一次，之后每3个月监测一次。若ALT/AST升高至3-8×ULN，需暂停用药并每周复查肝功能；若持续>8×ULN或合并黄疸、凝血功能障碍，则永久停药。剂量调整需结合Child-Pugh分级：Child-Pugh A级（轻度肝损伤）维持400 mg/日，B级（中度）减量至200 mg/日，C级（重度）或基线ALT/AST>3×ULN者禁用。

　　二、肾毒性风险与剂量优化

　　司帕生坦的肾毒性主要与抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）相关。PROTECT试验中，其低血压相关不良事件发生率较厄贝沙坦高12%，且急性肾损伤风险增加8%。美国FDA建议，eGFR<30>5.5 mmol/L的患者需将剂量从400 mg/日减至200 mg/日。

　　剂量优化需结合基线蛋白尿水平。亚组分析显示，基线UPCR≥3.5 g/g的患者使用400 mg/日时，eGFR下降速率较厄贝沙坦减缓1.5 mL/(min·1.73m²)/年，而UPCR<1.5 g/g者差异无统计学意义。因此，日本肾脏病学会推荐：对于基线UPCR≥3.5 g/g且eGFR≥45 mL/(min·1.73m²)的患者，优先使用400 mg/日；对于老年或合并糖尿病的患者，初始剂量建议200 mg/日，14天后根据耐受性逐步滴定。

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