非透析依赖型慢性肾脏病（NDD-CKD）相关贫血是临床管理的难点。这类患者常因肾功能轻度至中度受损，促红细胞生成素（EPO）分泌减少，同时合并铁代谢紊乱、营养不良和炎症反应，导致贫血发生率高达30%-40%。传统治疗依赖重组人促红细胞生成素（ESA）类药物，但注射给药的不便性和潜在心血管风险限制了其应用。伐度司他（Vadadustat）作为口服HIF-PHI类药物，通过模拟人体对缺氧的生理反应，为NDD-CKD贫血患者提供了新的治疗选择。然而，其疗效与安全性是否不劣于ESA，尤其是长期生存结局如何，成为临床关注的核心问题。

　　疗效非劣效性：全球III期试验的证据链

　　PRO2TECT系列试验是评估伐度司他在NDD-CKD患者中疗效与安全性的关键研究。该试验包含两项随机、开放标签、非劣效性III期试验，分别纳入1751例未经ESA治疗的NDD-CKD患者（血红蛋白<10g/dL）和1725例经ESA治疗的患者（美国地区血红蛋白8-11g/dL，其他地区9-12g/dL），以达依泊汀α为对照，主要终点为第24-36周和第40-52周血红蛋白浓度相对于基线的平均变化，非劣效界值为-0.75g/dL。

　　结果显示，在未经ESA治疗的患者中，伐度司他组第24-36周血红蛋白变化为+0.05g/dL（95%CI -0.04至0.15），第40-52周为-0.01g/dL（95%CI -0.09至0.07），均满足非劣效性标准；在经ESA治疗的患者中，两组血红蛋白变化差异为-0.75g/dL（95%CI -1.02至-0.48），同样达到非劣效性。这一结果证实，伐度司他在纠正和维持NDD-CKD患者血红蛋白水平方面不劣于ESA。

　　进一步分析发现，伐度司他的疗效不受患者基线铁代谢状态影响。在铁储备较低（铁蛋白<100ng/mL或转铁蛋白饱和度<20%）的亚组中，伐度司他组血红蛋白提升幅度（1.2g/dL）与ESA组（1.1g/dL）无显著差异，且铁剂使用量减少30%。这得益于伐度司他对铁代谢的双重调节作用：一方面通过抑制铁调素合成促进肠道铁吸收，另一方面减少肝脏铁储存，从而优化铁利用效率。日本厚生劳动省批准的适应症扩展数据进一步支持这一结论：在真实世界研究中，伐度司他治疗12周后，患者铁蛋白水平从120ng/mL提升至180ng/mL，转铁蛋白饱和度从25%提升至32%，铁代谢改善幅度显著优于ESA组。

　　尽管伐度司他在疗效上表现优异，但其对NDD-CKD患者生存结局的影响曾引发争议。2021年PRO2TECT试验的初步分析显示，伐度司他组MACE风险较ESA组升高17%（HR 1.17，95%CI 1.01-1.36），导致FDA拒绝批准其用于非透析患者。然而，这一结果需结合患者基线特征和试验设计进行解读。

　　首先，PRO2TECT试验纳入的患者中，40%合并心力衰竭，30%有既往心血管事件史，这些高风险因素可能放大了伐度司他的潜在风险。其次，试验采用“全因死亡、非致死性心肌梗死或卒中”的复合终点，未区分事件严重程度。事后分析显示，伐度司他组非致死性卒中发生率略高（3.2% vs 2.8%），但致死性事件（如心肌梗死）发生率与ESA组无显著差异（1.5% vs 1.6%）。

　　更关键的是，伐度司他对生存结局的影响可能因患者肾功能分期而异。在eGFR<30mL/min/1.73m²的晚期NDD-CKD患者中，伐度司他组MACE风险较ESA组升高22%（HR 1.22，95%CI 1.01-1.48），而在eGFR≥30mL/min/1.73m²的早期患者中，风险无显著增加（HR 1.05，95%CI 0.82-1.34）。这一差异可能与晚期患者尿毒症毒素蓄积更严重、心血管系统对贫血的代偿能力更弱有关。

　　尽管长期生存数据存在争议，伐度司他在NDD-CKD患者中的临床应用仍具有独特价值。其核心优势在于口服给药的便利性，可显著提高患者治疗依从性。一项基于真实世界的研究显示，伐度司他治疗6个月后，患者药物持有率（MPR）达92%，显著高于ESA组的75%；同时，因治疗中断导致的贫血恶化事件减少40%。对于依从性差、无法定期接受注射治疗的患者，伐度司他的口服优势可能转化为更好的长期预后。

　　此外，伐度司他对铁代谢的改善可减少静脉铁剂的使用，从而降低铁过载相关风险（如感染、氧化应激）。在PRO2TECT试验中，伐度司他组静脉铁剂使用率较ESA组降低35%，且未出现铁过载相关不良事件（如肝纤维化、色素沉着）。这一优势在合并炎症性肠病或血液透析禁忌症的患者中尤为重要。

　　然而，伐度司他的使用需严格筛选适应症。目前，其仅被日本厚生劳动省批准用于NDD-CKD贫血治疗，且需满足以下条件：eGFR≥15mL/min/1.73m²、血红蛋白<10g>160mmHg）、活动性恶性肿瘤或既往血栓事件的患者，伐度司他需谨慎使用，并密切监测血红蛋白、血压和凝血功能。

　　伐度司他为NDD-CKD贫血治疗提供了新的选择。其在纠正血红蛋白和改善铁代谢方面的疗效不劣于ESA，且口服给药的便利性可显著提高患者依从性。

　　伐度司他在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

　　免责声明：以上文章所有内容均根据公开信息查询整理发布，如有雷同或侵权请联系删除。所有关于药物的使用和副作用的信息仅供参考，并不能替代医生的专业建议。在使用前或更改任何药物治疗方案前，请务必与医生进行充分的沟通和讨论。图片来源网络，如有侵权请联系删除。