背景

　　阿培利斯作为一种选择性PI3Kα抑制剂，近期获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗与PIK3CA基因突变相关的过度生长谱系（PROS）儿科患者。然而，该批准所依据的剂量为固定50毫克口服方案，并未基于儿科人群的药代动力学数据进行调整，亦未考虑体重这一关键药代动力学协变量。这一情况引发了对治疗中可能存在药物暴露不足或过量风险的担忧。为填补这一信息空白，本研究旨在评估阿培利斯在儿科患者中的药物暴露水平（以药时曲线下面积AUC表征）与其临床疗效及安全性指标之间的关联。

　　方法

　　本研究为一项回顾性分析。研究对象为8例通过诺华公司“同情使用”计划接受阿培利斯口服治疗的血管畸形患儿。研究期间采集了患者的阿培利斯稳态血浆谷浓度，并计算个体化AUC值。疗效评估包括：1）临床症状改善（如疼痛减轻、凝血功能障碍纠正、活动能力提升）；2）通过磁共振成像（MRI）定量测量靶向血管异常体积在治疗6个月后的变化。安全性评估则系统记录所有不良事件，并按通用标准进行分级。统计分析旨在探讨AUC与体重、病灶体积减少百分比以及不良事件严重程度之间的相关性。

　　结果

　　显著的药代动力学变异性：在8名患儿中，测得的阿培利斯 AUC范围极宽（3036至16620 μg·h/L）。分析显示，AUC与患儿体重呈显著负相关，提示固定剂量方案导致了与体重相关的暴露水平巨大差异。

　　确定的临床疗效：所有患儿在接受阿培利斯治疗后均表现出有临床意义的症状改善，包括疼痛显著减轻、凝血功能恢复正常以及日常活动能力提高。治疗6个月后的MRI评估显示，靶向血管异常体积平均减少了17.4%，具有统计学显著性（p < 0.05）。然而，病灶体积减少的幅度与个体AUC值之间未发现显著相关性。

　　与暴露相关的安全性特征：治疗相关不良事件普遍发生，所有患儿（8/8）均出现了胰岛素抵抗，另有1例患儿出现生长受限。关键的是，不良事件的严重程度被发现与阿培利斯的AUC值（即药物暴露水平）呈直接正相关。

　　结论

　　本研究首次在儿科血管畸形患者中揭示了固定剂量阿培利斯方案导致的巨大且与体重相关的药代动力学变异性。尽管阿培利斯在该人群中展现出明确的临床效益，但其不良反应的严重程度直接关联于药物暴露水平。因此，当前FDA批准的固定剂量方案对儿科患者并非最优化选择。为最大化治疗获益并最小化毒性风险，未来在儿科临床应用阿培利斯时，强烈建议考虑采用基于体重的给药策略，并辅以治疗药物监测来个体化调整剂量，以实现更精准、安全的治疗目标。

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