奥贝胆酸（ObeticholicAcid，商品名OCALIVA）是法尼醇X受体（FXR）激动剂，2016年获FDA加速批准，2024年EMA因获益风险失衡撤销其上市许可。

　　一、适应症

　　原发性胆汁性胆管炎（PBC）：FDA批准用于无肝硬化或代偿期肝硬化（无门静脉高压）的成人PBC患者。

　　联合治疗：与熊去氧胆酸（UDCA）联用，用于UDCA治疗1年后生化应答不佳的患者。

　　单药治疗：用于无法耐受UDCA的患者。

　　未获批适应症：原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等肝病，相关临床试验未达到主要终点，暂未获批。

　　二、作用原理

　　奥贝胆酸为半合成鹅去氧胆酸衍生物，是选择性FXR激动剂。FXR为肝脏与肠道表达的核受体，调控胆汁酸合成、炎症、纤维化及代谢通路。

　　抑制胆汁酸合成：激活FXR后，下调胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达，抑制胆汁酸从头合成，减少肝细胞内胆汁酸浓度，减轻胆汁酸介导的肝细胞损伤。

　　促进胆汁酸排泄：上调肝细胞胆汁酸转运蛋白（如BSEP、MRP2）表达，加速胆汁酸排出肝细胞，减少胆汁淤积。

　　抗炎作用：抑制NF-κB等炎症信号通路，减少炎症因子（如TNF-α、IL-6）释放，减轻肝脏炎症反应。

　　抗纤维化作用：抑制肝星状细胞活化与增殖，减少胶原蛋白沉积，延缓肝纤维化进展。

　　改善胆汁流动：促进胆汁分泌，缓解胆汁淤积，减轻皮肤瘙痒等症状。

　　三、临床疗效

　　III期POISE研究（NCT01473524）

　　研究设计：随机、双盲、安慰剂对照，纳入217例UDCA应答不佳或不耐受的PBC患者，分为奥贝胆酸5mg组、10mg组及安慰剂组，治疗12个月。

　　主要终点：碱性磷酸酶（ALP）降至正常或较基线下降≥15%，且胆红素正常。

　　疗效结果：5mg组应答率46%，10mg组应答率47%，安慰剂组应答率10%（P＜0.001）。

　　次要终点：ALP水平较基线下降幅度，5mg组-38%，10mg组-42%，安慰剂组-5%；胆红素水平无显著升高。

　　长期疗效

　　开放标签扩展研究显示，奥贝胆酸治疗可持续降低ALP水平，延缓肝纤维化进展，改善患者生活质量。

　　真实世界研究证实，对UDCA应答不佳的PBC患者，联合奥贝胆酸可显著降低ALP、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平，减少肝硬化进展风险。

　　EMA撤销原因

　　2024年EMA审评认为，后续确证试验（747-302）未证实临床获益，且严重不良反应（如肝损伤、严重瘙痒）风险增加，获益风险失衡，故撤销其上市许可。

　　奥贝胆酸获批用于PBC治疗，通过激活FXR受体，抑制胆汁酸合成、促进胆汁排泄、抗炎抗纤维化，改善胆汁淤积及肝损伤。III期研究证实其可显著降低ALP水平，实现生化应答，但长期临床获益未被EMA确证，且存在安全风险。临床应用需严格遵循FDA说明书，仅限PBC患者，用药期间监测肝功能、瘙痒症状，警惕肝损伤风险。

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