甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊英文通用名Talazoparib，商品名泰泽纳（Talzenna），由辉瑞研发，是新一代口服强效PARP1/2双靶点抑制剂，2018年获FDA批准，国内经NMPA核准上市。

　　PARP全称为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，包含PARP1、PARP2两种核心亚型，是人体细胞DNA损伤修复通路的关键蛋白，主要负责修复DNA单链断裂；BRCA1、BRCA2等同源重组修复（HRR）基因发生致病性突变时，细胞双链DNA修复功能完全缺陷，仅依靠PARP通路维持DNA损伤修复，这也是PARP抑制剂发挥“合成致死”抗肿瘤作用的核心前提。他拉唑帕利是目前临床捕获活性最强的口服PARP抑制剂，仅对存在HRR通路缺陷、尤其是BRCA1/2致病性突变的肿瘤细胞具备选择性杀伤效果，无突变肿瘤无法从中获益，给药方式为每日一次口服1mg，空腹、餐后服用均可，轻中度肾功能损伤需下调剂量，重度肝损伤、透析患者无完整安全数据慎用。本品获批核心适应症为携带BRCA胚系突变的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌成人患者，依托EMBRACA全球III期研究获批，仅用于肿瘤存在同源重组修复缺陷人群，无突变人群不推荐使用。

　　本品抗肿瘤活性依托两大协同药理作用，区别于仅单纯抑制酶活性的传统PARP抑制剂，双重机制叠加形成强效肿瘤细胞杀伤效果，所有作用通路均经体外细胞、动物模型验证，收录于国内外药监机构药理学审评资料。第一重机制：强效竞争性抑制PARP催化酶活性。他拉唑帕利可高亲和力结合PARP1、PARP2催化结构域，阻断PARP酶催化ADP核糖修饰DNA损伤位点的功能，直接切断DNA单链损伤的碱基切除修复通路。肿瘤细胞持续分裂过程中大量DNA单链断裂无法修复，会在DNA复制阶段转化为致命性DNA双链断裂；正常细胞具备完整BRCA介导的同源重组双链修复通路，可修复损伤维持存活，仅BRCA突变肿瘤细胞会因双链断裂累积发生增殖停滞、凋亡，实现肿瘤细胞选择性杀伤，该机制为所有PARP抑制剂共有基础作用。第二重核心差异化机制：超强PARP捕获（PARP Trapping）活性，是本品区别于其他PARP抑制剂的核心原理优势。PARP蛋白识别DNA损伤位点后会结合在断裂DNA上启动修复；传统PARP抑制剂仅阻断酶催化活性，无法稳定锁定PARP-DNA复合物，药物解离后PARP可脱离DNA恢复修复功能；而他拉唑帕利可将PARP蛋白稳定捕获、锚定在DNA损伤位点，形成无法解离的大分子复合物，直接阻断DNA复制叉推进，造成复制叉崩塌，形成大量不可逆双链DNA损伤，大幅提升肿瘤细胞凋亡效率。临床前体外试验数据显示，本品PARP捕获效力约为奥拉帕利的近百倍，同等给药剂量下可形成更强DNA损伤蓄积，针对BRCA突变肿瘤抑瘤活性更突出。

　　两种机制协同形成经典“合成致死”效应：BRCA突变肿瘤细胞同源重组修复通路先天缺陷，叠加PARP催化抑制、PARP蛋白捕获双重阻断，DNA损伤无法通过任何通路修复，持续累积大量双链断裂，最终诱导细胞周期停滞、肿瘤细胞凋亡；正常人体细胞两条修复通路完整，仅轻度受药物影响，重度骨髓抑制以外的全身不良反应整体可控。

　　三、作用原理对应的临床使用边界说明

　　从药理机制可明确本品使用硬性筛选标准：用药前必须完成肿瘤组织或外周血胚系BRCA1/2基因检测，检出致病性突变方可启动治疗，无突变患者无法产生合成致死抗肿瘤效应，无临床获益证据。本品为单药靶向治疗药物，无需联合化疗使用，用于晚期后线乳腺癌单药系统治疗；药物主要毒性源于DNA修复抑制带来的血液学毒性，以贫血、中性粒细胞减少、血小板下降为主，机制层面为药物同时轻度抑制正常造血细胞PARP修复功能，临床可通过定期血常规监测、剂量下调、短暂停药完成管理。本品仅针对同源重组修复缺陷实体瘤起效，当前国内获批仅限BRCA突变晚期HER2阴性乳腺癌，卵巢癌、前列腺癌相关适应症仅海外获批，国内暂未完成注册；所有给药启动、剂量调整、毒性监测均需乳腺肿瘤专科医师评估执行，不可不经基因检测盲目用药，避免无靶点人群无效治疗、额外增加不良反应风险。

　　据悉，他拉唑帕利已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

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