康奈菲尼/西妥昔单抗/比美替尼三联体在BRAF V600E-突变mCRC中安全有效

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的ANCHOR CRC期研究(NCT03693170)的结果，在一线治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌(mCRC)患者时，BRAF抑制剂康奈菲尼（Encorafenib）联合西妥昔单抗(Erbitux)和比美替尼（Binimetinib）的治疗是有效的，且安全性可控。

在2021年4月12日的疗效分析数据截止日，接受联合治疗并被纳入完全疗效集(n = 95)的患者实现了47.4%的确认客观缓解率(cORR)(95% CI，37.0%-57.9%)，达到了研究的主要终点。所有答复都是部分答复。此外，在中位数为20.1个月的随访中，中位无进展生存期(PFS)为5.8个月(95% CI，4.6-6.6)，估计中位总生存期(OS)为18.3个月(95% CI，14.1-21.1)。

这些结果突出了三联疗法在先前未治疗的患有BRAFV600E突变的mCRC，表明它可能是不符合接受标准一线治疗的患者的一种选择。

从3期信标CRC试验(NCT02928224)的安全导入中获得的积极发现导致了ANCHOR CRC的设计。BEACON CRC在2019年胃肠癌研讨会期间发布的最新结果显示，患有以下疾病的患者BRAFV600E–在二线或三线治疗中接受康奈菲尼加比美替尼和西妥昔单抗治疗的突变mCRC患者(n = 30)的cORR为48% (95% CI为29.4%-67.5%)，中位PFS为8.0个月(95% CI为5.6-9.3)，中位OS为15.3个月(95% CI为9.6-未达到)。该组合也被发现耐受性良好，没有新的安全信号。

ANCHOR CRC是一项开放性、多中心、单组试验，纳入了患有以下疾病的成年患者BRAFV600E-ECOG性能状态为0或1的突变mCRC。之前接受过RAF或MEK抑制剂、西妥昔单抗或任何其他EGFR抑制剂治疗的患者，以及有症状的脑转移患者不符合入选条件。

在28天的周期中，每天一次口服300 mg的康奈菲尼，每天两次口服45 mg的比美替尼。静脉注射西妥昔单抗400毫克/米2在第1周期的第1天给药一次，然后剂量为250 mg/m2前7个周期每周一次，500毫克/立方米2从第8周期开始的第1天和第15天各一次。治疗持续到疾病进展、不可接受的毒性、撤销同意、开始后续抗癌治疗或死亡。

接受三胞胎的大多数患者是女性(54%)，65岁或以上(55%)，ECOG表现状态为1 (54.7%)。中位年龄为65岁(范围为30-84岁)，自首次诊断以来的中位时间为66天(范围为19-3235天)。最常见的转移部位包括肝脏(54.7%)、淋巴结(51.6%)、腹膜/网膜(48.4%)和肺(36.8%)，大多数患者至少有2个器官受到转移的影响(75.8%)。

主要终点是局部肿瘤评估的cORR。次要终点包括中心肿瘤评估的cORR、缓解持续时间(DOR)、缓解时间(TTR)、PFS、OS以及安全性和耐受性。前12周每6周进行一次患者评估，之后每8周进行一次。

该试验的其他发现表明，当地审查的中位DOR为5.1个月(95% CI，3.8-8.5)，中央审查的中位DOR为5.1个月(95% CI，3.4-6.8)。当地(95%可信区间，1.4-1.5)和中央审查(95%可信区间，1.3-1.4)的中位TTR为1.4个月。1

估计的12个月、18个月和24个月的OS率分别为65%、50%和35%。随后治疗或死亡的中位时间为6.9个月(95% CI为5.5-8.3)。大多数患者在进展后接受了至少1次额外的抗肿瘤治疗(60%)，包括FOLFOX加或不加贝伐单抗(Avastin)或西妥昔单抗(n = 29)，FOLFOXIRI加或不加贝伐单抗(n = 16)，FOLFIRI加或不加贝伐单抗或aflibercept(ey lea；n = 15)和免疫疗法(n = 5)。

在患者生活质量方面，联合治疗没有导致5级EuroQol 5-Dimension或欧洲癌症研究和治疗组织Qol问卷Core 30评分的任何显著变化。在第3个周期的第1天到第10个周期的第1天之间的完整分析数据集中，至少有30.4%的患者根据患者对变化的总体印象量表报告了症状的实质性改善(范围为30.4%-52.0%)。值得注意的是，直到第22个周期的第1天，没有患者报告症状变得更严重或非常严重。

暴露于康奈菲尼、比美替尼和西妥昔单抗的中位持续时间分别为4.96个月(范围0.09-15.40)、4.67个月(范围0.07-14.95)和4.96个月(范围0.23-15.15)。安全性结果显示，99%的患者出现了任何级别的不良事件(AE)，其中52%为严重AE(SAE)。有3名患者报告了导致死亡的AE。

最常见的任何级别AE包括腹泻(67%)、恶心(45%)、痤疮样皮炎(40%)和皮疹(40%)。严重程度至少为3级的AE包括贫血(11%)、无症状脂肪酶升高(11%)、腹泻(10%)和恶心(8%)。1

常见的任何级别的严重AE(SAE)包括肠梗阻(17%)、肾衰竭(8%)、恶心(5%)、腹痛(4%)、腹泻(4%)和呕吐(4%)。最常见的3级或以上SAE为肠梗阻(15%)、肾衰竭(7%)、恶心(5%)和腹痛(4%)。

NCHOR CRC是最大的以BRAF抑制剂为基础的治疗的前瞻性研究，在没有化疗的情况下，对患有BRAFV600E–突变mCRC。他们补充说，该研究受到缺乏随机化和未知数量的微卫星不稳定性患者(高或错配修复缺陷癌症)的限制。

其他正在进行的一线试验包括3期防波堤试验(NCT04607421)，该试验将比较康奈菲尼加西妥昔单抗(有或无FOLFOX)与标准护理治疗的安全性和有效性。该研究将招募大约705名患有以下疾病的患者BRAFV600E–突变mCRC，其疾病不是微卫星不稳定性高或错配修复缺陷。

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