研究丨劳拉替尼单药疗法治疗既往接受过其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的复发/难治性ALK+淋巴瘤的2期开放标签研究的初步结果

　　侵袭性T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤都可能存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位：ALK+间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）一线治疗效果良好，5年生存率为79％，但半数患者会出现复发。患者（pts）和抢救治疗对临床医生来说仍然是一个挑战；ALK+大B细胞淋巴瘤（LBCL）病例非常罕见，但预后不佳。此外，ALK融合还可引起其他血液肿瘤。

　　克唑替尼是一种ALK/MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可为高达70％的复发/难治性（R/R）ALK+ALCL提供长期缓解，并且可在ALK+LBCL中获得类似但不太持久的缓解率。在这两种情况下，对克唑替尼失去反应通常是致命事件。劳拉替尼是一种选择性ALK和ROS1TKI，对所有报道的导致克唑替尼耐药的ALK激酶结构域突变具有临床前抑制作用。

　　从2019年至2022年，六名既往接受过至少一种ALK抑制剂治疗的复发/难治性ALK+肿瘤患者被纳入劳拉替尼单药治疗的2期开放标签单中心研究（EudraCT2016-003970-41）：三名患者被诊断为ALK+LBCL（＃1、2、3）和2（＃5和＃6）患有ALK+ALCL。还包括一名患有ALK+组织细胞增多症的患者（＃4）。中位年龄为22岁（范围19-57），M/F比率为1，所有患者均处于IV期。先前治疗线中位数为3（范围2-5）；所有患者均先前接受了克唑替尼治疗，两名患者还接受了艾乐替尼和一名色瑞替尼作为TKI治疗。劳拉替尼每日给药剂量为100mg。在筛选和预定随访期间收集临床、实验室、放射学和分子数据。根据卢加诺分类，使用18F-FDGPET/CT（以及对比增强（ce）CT扫描）以及外周血和骨髓的ALKRT-PCR评估疗效。副作用根据CTCAEv4.03进行分类。PFS和OS是从劳拉替尼开始复发和/或死亡期间确定的。主要终点是考虑18F-FDGPET/CT扫描和ALK-RT-PCR评估ORR。次要终点为：PFS、OS、毒性、QoL。

　　6/6例患者检测到ALK重排融合模式：3例LBCL患者存在网格蛋白-ALK（CTCL::ALK）重排，2例ALCL患者存在ATIC::ALK融合；ALK+组织细胞增多症患者存在EML4::ALK重排。中位随访时间为13.7个月（IQR22-55）。在第+1个月（M1）时，3/6名患者获得完全缓解（CR），根据PET/CT扫描和ALKRT-PCR阴性，其定义为完全代谢和完全放射学缓解（CMR/CR）。其余3名患者有部分缓解（PR），总体缓解率（ORR）为100％（95％CI：0.6-1.0）。一名患者仍在接受治疗，并在45个月时达到CR，每天接受劳拉替尼100mg，既没有毒性，也不需要同种异体干细胞移植（ASCT）；2例CR患者1个月后接受ASCT，ASCT后恢复劳拉替尼治疗，仍处于CR状态。2名PR患者在+3个月内复发：一名患者接受了挽救治疗但没有获益，另一名患者接受了ASCT，但3个月后病情进展。两名患者均患有ALK+BCL，并伴有CTCL-ALK重排。PRATM1（ALK+组织细胞增多症）中的1名患者在手术切除残余肺肿块后在M3获得CR，并在第36个月时仍在接受劳拉替尼。未达到中位PFS和OS：6个月和12个月时的PFS分别为83％和62％分别;6个月和12个月时的OS分别为83％和55％。安全性：2/6患者出现1级血小板减少症，而3/6患者出现I-II级高甘油三酯血症/高胆固醇血症和肌肉痉挛。

　　劳拉替尼对于一线TKI治疗失败的ALK+淋巴瘤患者来说是一种安全有效的挽救疗法。M1时获得CR似乎代表了一个关键的预后因素。劳拉替尼还提供了一种有前途的桥接方案来挽救ASCT，特别是对于ALK+BCL患者，具有高响应率且无额外毒性。