达沙替尼、泼尼松和博纳吐单抗联合治疗费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）老年患者

　　酪氨酸激酶抑制剂（TKI）改善了费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的预后。许多老年患者（pt）不适合进行强化化疗，需要接受TKI加皮质类固醇或低强度化疗。尽管这种方法的缓解率很高，但中位无病生存期（DFS）却很短。因此，需要新的治疗策略。该试验评估了将TKI达沙替尼与泼尼松和博纳吐单抗联合治疗Ph+ALL老年患者的可行性。

　　试验于2015年1月通过NCTN启动，并于2021年4月结束累积。Pt资格包括：年龄≥65岁；Ph+或Ph样ALL（具有达沙替尼敏感融合或突变）；新诊断或复发/难治性；没有中枢神经系统（CNS）疾病的证据；和足够的器官功能。

　　为了诱导，患者在第1-56天口服达沙替尼140mg/d，并在第1-24天口服泼尼松60mg/㎡/d。达到完全缓解（CR）或计数不完全恢复（CRi）的CR（第28天或第56天）的患者继续使用达沙替尼直至第84天，然后使用博纳吐单抗/达沙替尼进行3个周期的缓解后治疗（PRT）。第56天未达到CR或CRi的患者接受了博纳吐单抗的再诱导。在博纳吐单抗治疗第35天评估缓解率。未达到CR/CRi的患者可以接受第二个周期的博纳吐单抗。随后进行3个周期的博纳吐单抗/达沙替尼PRT。维持治疗包括泼尼松60mg/m2/d x5天，每28天一次，总共18个周期，以及达沙替尼140m po qd无限期。CNS预防包括每4-6周鞘内注射（IT）甲氨蝶呤x8剂。IT甲氨蝶呤与博纳吐单抗至少间隔2天给药。

　　在第28、56和84天评估反应，其他时间点取决于反应。第28天通过多色流式细胞术集中评估微小残留病（MRD）。

　　共纳入24名符合条件的患者。主要目标是联合治疗的可行性。如果剂量限制毒性（DLT）＜33％，则认为该组合是可行的。DLT包括：＞3级非血液学毒性（不包括恶心、呕吐、腹泻）和持续＞42天的4级中性粒细胞减少症。主要结果于2022年报告，中位随访时间为2.7年。

　　中位年龄为73岁（范围65-87岁）。所有患者均为新诊断的Ph+ALL；79％的Ph+患者有额外的细胞遗传学异常。在诱导期间，2名患者出现了与治疗相关的非血液学4级毒性。缓解后治疗或维持期间未发生4级或更高级别的治疗相关非血液学毒性。该组合的毒性被认为是可以接受的。24名患者中有22名（92％）在达沙替尼和泼尼松诱导治疗期间达到CR。4人未接受PRT（2人因不良事件，1人接受移植，1人因保险问题）。16名获得CR的患者有MRD数据。16名患者中的6名（38％）在第28天通过多色流式细胞仪检测不到MRD。大多数中心还通过实时定量PCR监测患者的血液或骨髓，以量化BCR-ABL1转录本的分子反应。在分析的19名患者中，17名（89％）在治疗后的某个时间点处于主要或完全分子缓解，其中至少12名患者实现了完全分子缓解。四名患者仍在接受维护。存活患者的中位随访时间为4.3年（范围2.6-6.5年）。中位总生存期（OS）为6.5年（95％CI3-NA），截至2023年6月29日尚未达到中位DFS。Kaplan-Meier的3年OS和DFS估计值为75％（95％CI分别为52％-88％）和72％（95％CI49％-87％）。在8例复发患者中，4例患者为CD19+，3例患者有T315I突变。

　　尽管只有1名患者接受同种异体移植，但在这组老年Ph+ALL患者中，达沙替尼和博纳吐单抗的中位DFS和OS仍然非常出色。

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