布加替尼AP26113克服了第一代和第二代 ALK 抑制剂的耐药机制

　　携带ALK基因重排 （ALK + ） 的非小细胞肺癌 （NSCLC ） 通常会通过 ALK 或疾病的继发耐药突变而对第一代间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 克唑替尼产生耐药性大脑中的进展。还发现了对第二代 ALK TKI 色瑞替尼 （ceritinib） 和艾乐替尼 （alectinib） 产生耐药性的突变。

　　评估布加替尼的选择性特征。使用工程细胞系和癌症衍生细胞系比较 ALK TKI 的细胞和体内活性。确定了布加替尼-ALK 共结构。

　　布加替尼有效抑制 ALK 和 ROS1，对 250 多种激酶具有高度选择性。在一组 ALK +细胞系中，布加替尼抑制天然 ALK（IC 50，10 nmol/L），其效力比克唑替尼高 12 倍。在皮下或颅内植入ALK +肿瘤的小鼠中也观察到了布加替尼的卓越疗效。布加替尼 对细胞测定中测试的所有 17 种次要 ALK 突变体均保持显着活性，并且在临床可达到的浓度下，与克唑替尼、色瑞替尼和艾来替尼相比，表现出更优异的抑制特性。布加替尼 是唯一一种对最顽固的 ALK 耐药突变 G1202R 保持显着活性的 TKI。布加替尼 独特、有效的泛 ALK 突变活性可以通过结构分析合理化。

　　布加替尼 是一种高效、选择性的 ALK 抑制剂。这些发现为在临床试验中使用布加替尼治疗的ALK +克唑替尼耐药 NSCLC 患者中观察到的有希望的活性提供了分子基础。

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