Talazoparib联合恩杂鲁胺治疗一线转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效与安全性研究

　　不论同源重组修复（HRR）相关的DNA损伤修复基因如何变异，聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）与雄激素受体活性的双重抑制均可能展现出抗肿瘤效果。本研究旨在对比他拉佐帕尼（一种PARP抑制剂）联合恩杂鲁胺（一种雄激素受体阻滞剂）与单独使用恩杂鲁胺，在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效及其安全性。

　　Talapro-2研究是一项随机、双盲的3期临床试验，该研究对比了他拉佐帕尼联合恩杂鲁胺与安慰剂联合恩杂鲁胺作为一线治疗方案的效果。研究对象为正在接受持续治疗的无症状或轻度症状的mCRPC男性患者（年龄≥18岁[日本患者≥20岁]），这些患者均在接受雄激素剥夺治疗。患者来源于北美、欧洲、以色列、南美、南非以及亚太地区的26个国家的223家医院、癌症中心和医疗机构。我们对患者肿瘤组织中的HRR基因变异进行了前瞻性评估，并按1:1的比例随机分配到他拉佐帕尼0.5mg组或安慰剂组，同时所有患者均加用恩杂鲁胺160mg，每日口服一次。随机分组依据HRR基因变异状态（缺陷与非缺陷或未知）以及是否曾接受过延长生命治疗（如多西紫杉醇、多西他赛、阿比特龙等，或在去势敏感环境下两者兼有）。申办者、患者和研究人员对他拉佐帕尼或安慰剂的分配情况进行了盲法处理，而恩杂鲁胺的使用则是公开的。研究的主要终点是通过盲法独立中央审查在意向治疗人群中评估的影像学无进展生存期（rPFS）。对所有接受至少一剂研究药物的患者都进行了安全性评估。

　　本研究共入组并随机分配了805名患者（402名至他拉佐帕尼组，403名至安慰剂组）。他拉佐帕尼组的rPFS中位随访时间为24.9个月（IQR 21.9-30.2），安慰剂组为24.6个月（IQR 14.4-30.2）。在计划的初步分析中，他拉佐帕尼联合恩杂鲁胺组未达到中位rPFS（95% CI 27.5个月-未达到），而安慰剂联合恩杂鲁胺组为21.9个月（95% CI 16.6-25.1）（风险比0.63；95% CI 0.51-0.78；p<0.0001）。在他拉佐帕尼组中，最常见的治疗相关不良事件包括贫血、中性粒细胞减少和疲劳；其中3-4级事件中贫血最常见（398名患者中的185名[46%]），这种症状在减少剂量后得到改善，仅有33名患者（8%）因贫血而停用他拉佐帕尼。他拉佐帕尼组未发生与治疗相关的死亡，而安慰剂组中有两名患者（<1%）发生与治疗相关的死亡。

　　与标准的恩杂鲁胺一线治疗相比，他拉佐帕尼联合恩杂鲁胺在mCRPC患者中可导致具有临床意义和统计学显著性的rPFS改善。最终的总体生存数据和额外的长期安全性随访将进一步明确该联合治疗方案对于存在或不存在肿瘤HRR基因变异患者的临床益处。

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