共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂对多种B细胞恶性肿瘤具有显著疗效，然而，由于耐药性和不耐受性，部分患者不得不停止使用这些药物。为此，我们评估了吡托布鲁替尼（工作名称，曾称LOXO-305，一种高选择性、可逆的BTK抑制剂）在这类患者中的安全性和有效性。

　　本研究纳入了先前接受过治疗的B细胞恶性肿瘤患者，以评估吡托布鲁替尼的安全性和有效性。研究的主要终点是确定最大耐受剂量（1期）和总体缓解率（ORR，2期）。

　　共有323名患者接受了7个剂量水平（25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和300mg每天一次）的吡托布鲁替尼治疗，药物暴露量与剂量呈线性关系。研究中未观察到剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。因此，推荐的2期剂量为每天200毫克。

　　在323名患者中，至少10%的患者出现的不良事件包括疲劳（65例[20%]）、腹泻（55例[17%]）和挫伤（42例[13%]）。最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞减少症（32例[10%]）。吡托布鲁替尼的暴露量与3级治疗相关不良事件的频率之间无相关性。研究中未观察到3级心房颤动或扑动，仅有1名患者在机械创伤情况下出现3级出血。5名（1%）患者因治疗相关不良事件而停止治疗。

　　在121名可评估疗效的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中，这些患者既往均接受过共价BTK抑制剂治疗（中位既往治疗线数为4），吡托布鲁替尼的ORR为62%（95%CI 53-71）。在具有共价BTK抑制剂耐药性（79例中的53例[67%]）、共价BTK抑制剂不耐受性（42例中的22例[52%]）、BTK C481突变（24例中的17例[71%]）的CLL患者中，以及BTK野生型（65例中的43例[66%]）疾病患者中，ORR相似。在52名既往接受过共价BTK抑制剂治疗的可评估疗效的套细胞淋巴瘤（MCL）患者中，ORR为52%（95%CI 38-66）。在117名获得缓解的CLL、SLL或套细胞淋巴瘤患者中，除8名外，至今均未出现疾病进展。

　　吡托布鲁替尼在多种B细胞恶性肿瘤中表现出良好的安全性和有效性，特别是在先前接受过共价BTK抑制剂治疗的患者中。吡托布鲁替尼有望满足这些患者对替代疗法的迫切需求。

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