奥拉帕尼作为PARP抑制剂的代表药物，在三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中面临显著的耐药挑战。复旦大学张立行团队最新研究发现，SOSTDC1蛋白的核转位是介导奥拉帕尼耐药的关键机制。该蛋白在TNBC肿瘤干细胞（BTICs）中高表达，并通过核转运蛋白importin-α进入细胞核，与染色质解旋酶DNA结合因子1（CHD1）结合，稳定其蛋白水平，进而促进同源重组修复（HR）效率。这种机制独立于BRCA突变状态，使BTICs在DNA损伤后能快速修复断裂的DNA双链，显著降低奥拉帕尼的细胞毒性。

　　研究通过敲低SOSTDC1基因或阻断其与CHD1的相互作用，成功逆转了BTICs的耐药性。实验数据显示，SOSTDC1过表达使TNBC细胞对奥拉帕尼的敏感性下降70%，而抑制其核转位后，HR修复效率降低45%，肿瘤细胞凋亡率提升至32%。机制上，SOSTDC1通过竞争性结合CHD1的β-TrCP识别位点，阻断泛素-蛋白酶体途径介导的CHD1降解，使CHD1蛋白半衰期延长至8小时以上，显著高于正常状态下的2小时。

　　临床相关性方面，SOSTDC1高表达与TNBC患者预后不良密切相关。在200例TNBC患者的肿瘤组织中，SOSTDC1核阳性率达68%，且该亚组患者的无进展生存期（PFS）较阴性组缩短14个月。进一步分析发现，SOSTDC1核转位水平与PARP抑制剂治疗后的复发风险呈正相关，每增加1个标准差，复发风险升高2.3倍。

　　该研究为解决奥拉帕尼耐药提供了新靶点。靶向SOSTDC1的核定位信号序列或开发CHD1降解促进剂，可能成为增强PARP抑制剂疗效的策略。例如，通过小分子抑制剂阻断importin-α与SOSTDC1的结合，可使HR修复效率降低至基线水平的30%，显著提升奥拉帕尼的抗肿瘤活性。

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