阿达格拉西布治疗KRAS G12C突变肺癌:疗效、副作用及用药指南
阿达格拉西布作为第二代KRAS G12C抑制剂,通过不可逆结合突变蛋白,阻断下游信号传导,为KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者提供新选择。
疗效方面,KRYSTAL-1研究显示,单药治疗经治NSCLC患者的客观缓解率(ORR)达43%,疾病控制率(DCR)为80%,中位缓解持续时间(DoR)为12.5个月。联合西妥昔单抗治疗结直肠癌的ORR为46%,中位PFS达6.9个月。针对脑转移患者,颅内病灶控制率达33%,中位PFS延长至5.4个月。
副作用管理需重点关注:
胃肠道毒性:≥3级腹泻、恶心发生率分别为12%和8%,建议联合洛哌丁胺治疗,严重者需剂量调整;
肝毒性:3级转氨酶升高发生率为15%,需每月监测肝功能,ALT/AST升高超过3倍上限时需暂停用药;
肺部毒性:间质性肺病(ILD)发生率为3%,出现呼吸困难或咳嗽需立即停药并行影像学检查;
QT间期延长:发生率5%,先天性长QT综合征患者禁用,联合用药时需监测心电图。
用药指南:
剂量调整:起始剂量为600mg每日两次,出现3级不良反应时减量至400mg每日两次,无法耐受者停药;
药物相互作用:避免与强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑)联用,若必须使用,剂量需减半;
特殊人群:中重度肝肾功能不全患者无需调整剂量,但需密切监测;
疗效评估:治疗8周后行首次影像学检查,确认疾病进展后停药。
真实世界研究显示,阿达格拉西布对共突变患者疗效更佳。合并STK11突变患者ORR达58%,中位PFS延长至9.2个月;而合并KEAP1突变患者疗效较差,ORR仅为22%。此外,联合免疫治疗(如帕博利珠单抗)的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行,初步数据显示ORR可提升至55%,中位PFS达11.3个月。
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