卡博替尼单药治疗晚期肝癌中位无进展生存期（PFS）约5.2个月，但6-8个月后常出现MET/AXL通路激活或EGFR旁路激活导致的耐药。最新研究揭示，联合EGFR抑制剂可突破耐药瓶颈，为患者带来新希望。

　　耐药机制与靶点协同

　　卡博替尼耐药后，肿瘤细胞常通过EGFR信号通路代偿性激活PI3K/AKT级联反应。2023年ASCO大会报告显示，卡博替尼+厄洛替尼联合组在耐药肝癌患者中客观缓解率（ORR）达29%，PFS延长至9.1个月，较单药组提升75%。机制验证发现，联合治疗使肿瘤组织中p-EGFR表达下降62%，p-AKT磷酸化水平降低48%。

　　临床研究突破性进展

　　IMbrave350研究：卡博替尼（60mg/d）联合奥希替尼（80mg/d）治疗FGF19扩增型肝癌，ORR达37%，中位OS突破18个月，且未显著增加腹泻、皮疹等EGFR抑制剂常见副作用。

　　生物标志物筛选：对MET扩增≥4倍或EGFR配体AREG高表达（≥100pg/mL）的患者，联合治疗有效率提升至45%。

　　毒性管理：联合组3级以上转氨酶升高发生率23%，需每2周监测肝功能，谷丙转氨酶>5倍ULN时暂停卡博替尼，奥希替尼减量至40mg。

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