Madrigal公司近日在欧洲肝病研究协会大会（EASL）上公布其3期MAESTRO-NAFLD-1试验开放标签阶段的两年随访数据，显示每日一次口服的肝脏靶向THR-β激动剂Rezdiffra瑞司美替罗（resmetirom）在代偿性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎）肝硬化患者中取得突破性疗效，为这一难治性疾病的治疗带来新希望。

　　两年随访核心数据：肝硬化多项指标显著改善

　　研究纳入伴有代偿性肝硬化的MASH患者，接受Rezdiffra治疗两年后：

　　肝脏硬度：较基线显著降低，提示纤维化逆转；

　　肝脏脂肪含量：平均减少超60%（MRI-PDFF检测）；

　　纤维化生物标志物：PRO-C3等关键指标持续下降；

　　肝脏体积：缩小10%-15%，与肝纤维化改善相关；

　　临床显著门静脉高压（CSPH）风险评分：

　　基线时已存在CSPH的患者中，65%在第二年降至低风险组；

　　基线时可能存在CSPH的患者中，57%进入无CSPH或低CSPH组。

　　CSPH是肝硬化失代偿及死亡的主要预测因子，Rezdiffra对其风险评分的显著改善，提示该药物可能延缓甚至逆转肝硬化进程。

　　MASH是美国最常见的慢性肝病之一，约150万人确诊，其特征为肝脏脂肪过度堆积伴炎症及纤维化。若未及时干预，MASH可进展为肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌，是女性肝移植的首要病因。目前，针对代偿性MASH肝硬化的治疗手段极其有限，Rezdiffra的两年数据填补了这一空白。

　　Rezdiffra通过选择性激活肝脏中的甲状腺激素受体β（THR-β），促进脂肪酸氧化、减少肝脏脂肪堆积，并抑制纤维化信号通路。

　　安全性与耐受性：与前期研究一致

　　两年随访中，Rezdiffra未出现新的安全性信号，不良反应发生率与既往研究相似，且耐受性良好，未因药物相关不良事件导致治疗中断。

　　Rezdiffra已在美国获加速审批用于非肝硬化MASH治疗，而MAESTRO-NAFLD-1的两年数据为其在代偿性肝硬化患者中的应用提供了关键证据。Madrigal正在进行的3期MAESTRO-NASH OUTCOMES研究（完全入组）将进一步验证Rezdiffra对肝硬化患者的长期获益，若结果积极，或推动该药物适应症扩展至肝硬化领域。

　　目前，全球尚无药物获批用于MASH肝硬化治疗。Rezdiffra的突破性数据可能加速其全面审批进程，并引领THR-β激动剂成为MASH治疗的新靶点。此外，该研究结果或促使监管机构重新评估MASH肝硬化的临床试验终点，加速新药研发进程。

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