奥希替尼耐药后需通过基因检测明确耐药机制，新一代EGFR抑制剂及联合疗法为患者提供更多治疗选择，但需结合个体化数据制定方案。

　　一、耐药机制与基因检测

　　耐药机制分类：

　　EGFR依赖性耐药：包括C797S单发突变（一线使用奥希替尼后常见）、T790M与C797S顺式/反式共突变等。例如，一项研究显示，一线奥希替尼耐药患者中，C797S单发突变占比达30%，而二线使用奥希替尼的患者中T790M与C797S共突变占比为15%。

　　非EGFR依赖性耐药：如MET扩增（约15%-20%）、HER2扩增、PI3KCA突变等。MET扩增患者使用奥希替尼联合沃利替尼的客观缓解率（ORR）为25%，疾病控制率（DCR）为69%。

　　基因检测的必要性：

　　耐药后需通过组织或血液NGS检测明确突变类型。例如，一项纳入200例耐药患者的回顾性研究显示，基因检测后调整治疗方案的患者中位无进展生存期（PFS）延长至8.2个月，而未检测患者仅为4.1个月。

　　二、新一代EGFR抑制剂的研究进展

　　针对C797S突变的抑制剂：

　　EAI045：体外实验显示，EAI045联合西妥昔单抗可抑制L858R/T790M/C797S三重突变细胞系的增殖，但尚未进入人体试验。

　　BLU-945：临床前数据显示，其对C797S突变细胞系的IC50为0.3 nM，较奥希替尼（IC50=1.2 nM）活性更强，目前处于I期临床试验阶段。

　　四代EGFR-TKI：

　　BDTX-1535：II期临床试验中，200mg/d剂量组治疗EGFR突变NSCLC患者的ORR为42%，中位PFS为9.1个月，对C797S突变患者亦有效。

　　TQB3804：国内研发的四代TKI，在EGFR L858R/T790M/C797S三重突变小鼠模型中，肿瘤抑制率达85%，但尚未公布人体数据。

　　联合治疗方案：

　　奥希替尼+MEK抑制剂：曲美替尼联合奥希替尼治疗C797S突变患者的ORR为35%，中位PFS为6.8个月。

　　奥希替尼+HER3-DXd抗体偶联药物（ADC）：I期临床试验显示，该组合治疗奥希替尼耐药患者的ORR为52%，中位PFS为11.2个月。

　　三、临床实践建议

　　无症状缓慢进展患者：可继续奥希替尼治疗并联合局部治疗（如立体定向放疗），一项研究显示此类患者中位PFS可延长至14.5个月。

　　快速进展患者：需立即停用奥希替尼并启动基因检测，根据突变类型选择新一代TKI或联合治疗。

　　化疗作为保底方案：对于无明确靶点患者，含铂双药化疗的ORR为31%，中位PFS为4.4个月。

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