胃肠道间质瘤（GIST）作为起源于胃肠道间叶组织的肉瘤，约80%的患者携带KIT基因突变，10%携带PDGFRA基因突变。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，耐药性问题日益凸显，而匹米替比（Pimitespib）作为一种口服HSP90抑制剂，为耐药性GIST患者提供了新的治疗选择。

　　Ⅲ期临床试验数据揭示疗效与安全性

　　在名为CHAPTER-GIST-301的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验中，研究团队纳入86例对伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药的晚期GIST患者，按2:1比例分配至Pimitespib组（160 mg/天，5天/21天周期）或安慰剂组。结果显示，Pimitespib组中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，显著优于安慰剂组的1.4个月（HR=0.51，P=0.006）。交叉调整后总生存期（OS）分析显示，Pimitespib组HR=0.42（P=0.007），提示其可显著延长患者生存期。安全性方面，Pimitespib组最常见不良事件为腹泻（74.1%）和食欲下降（31.0%），3级及以上腹泻发生率为13.8%，整体安全性可控。

　　拓展性研究进一步验证疗效

　　日本开展的多中心、开放标签、单臂拓展性临床试验（jRCT2031210526）纳入23例晚期GIST患者，所有患者均接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗。结果显示，中位PFS为4.2个月（95% CI 1.9–6.2），疾病控制率达66.7%（95% CI 43.0–85.4），其中14例患者病情稳定。尽管总缓解率为0%，但两名患者肿瘤缩小约10%，提示Pimitespib在部分患者中具有显著抗肿瘤活性。安全性方面，95.7%的患者出现不良事件，最常见为腹泻（73.9%）和恶心（39.1%），但无治疗相关死亡或停药事件。

　　Pimitespib通过特异性抑制HSP90α/β亚型，阻断其与致癌客户蛋白（如KIT、PDGFRA）的相互作用，诱导肿瘤细胞凋亡。临床前研究显示，Pimitespib可降解AKT、ERK等HSP90客户蛋白，抑制肿瘤细胞增殖。未来研究需进一步探索其与其他药物（如FGFR抑制剂、免疫检查点抑制剂）的联合治疗策略，以延长疗效持续时间。此外，血浆HSP90客户蛋白水平等生物标志物的开发，有助于筛选优势人群，减少无效治疗。

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