HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，尽管内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂、氟维司群）和CDK4/6抑制剂显著改善了患者预后，但耐药问题仍困扰临床。卡帕塞替尼（Truqap）作为一种高选择性AKT抑制剂，通过阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

　　作用机制

　　AKT是PI3K/AKT/mTOR信号通路的核心分子，调控细胞增殖、代谢和存活。在HR+/HER2-乳腺癌中，约50%的患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN突变，导致AKT通路异常激活，引发内分泌治疗耐药。卡帕塞替尼通过ATP竞争性结合AKT的ATP结合位点，抑制AKT1/2/3亚型的活性，从而阻断下游信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡。

　　临床疗效

　　CAPItello-291是一项全球Ⅲ期临床试验，纳入708例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂。结果显示，卡帕塞替尼联合氟维司群的中位PFS为7.2个月，显著优于安慰剂联合氟维司群的3.6个月（HR=0.60，P<0.001）。在PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中，卡帕塞替尼组的PFS为7.3个月，安慰剂组为3.1个月（HR=0.50）。此外，卡帕塞替尼组的ORR为22%，显著高于安慰剂组的12%。

　　安全性与耐受性

　　卡帕塞替尼的常见不良反应包括腹泻（72%）、皮疹（58%）、高血糖（45%）和恶心（36%）。3/4级不良反应主要为高血糖（13%）、皮疹（8%）和腹泻（6%）。通过剂量调整（如从400mg bid减至300mg bid）和支持治疗，多数不良反应可控制。卡帕塞替尼采用间歇给药方案（用药4天/停3天），进一步降低了毒性风险，仅11%的患者因不良反应中断治疗。

　　临床意义与未来方向

　　卡帕塞替尼联合氟维司群为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的二线治疗选择，尤其适用于PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者。其疗效显著优于单药氟维司群，且安全性可控。目前，卡帕塞替尼正在探索与其他药物的联合策略，如与CDK4/6抑制剂哌柏西利联用，或与免疫检查点抑制剂联合，以进一步提高疗效。此外，针对早期乳腺癌的辅助治疗研究也在进行中，有望进一步扩大其适应症范围。

　　卡帕塞替尼联合氟维司群是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的重要突破。其独特的间歇给药方案、卓越的疗效和可控的安全性，为患者提供了更长的生存期和更好的生活质量。随着联合疗法的探索和生物标志物的优化，卡帕塞替尼有望成为乳腺癌全程管理的基石药物。

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