难治性癫痫（DRE）指经2种以上抗癫痫药物（AEDs）治疗仍每月发作≥4次的癫痫，约占癫痫患者的30%。氨己烯酸作为GABA氨基转移酶抑制剂，对部分性癫痫及IS疗效显著，但单药治疗有效率仅40%-60%。生酮饮食（KD）通过高脂、低碳水化合物饮食模拟饥饿状态，改变脑代谢途径，单药治疗有效率约50%-60%。两者联合可能通过协同机制提高疗效。

　　联合治疗的临床研究

　　疗效评估

　　一项开放标签研究（N=45）显示，氨己烯酸联合KD治疗12周后，癫痫发作频率较基线降低78%（中位数），其中31%患者无发作，显著高于氨己烯酸单药组的53%发作频率降低及11%无发作率（P<0.01）。

　　另一项随机对照试验（N=60）发现，联合治疗组6个月无发作率达45%，显著高于KD单药组的25%（P=0.03）和氨己烯酸单药组的20%（P=0.01）。

　　机制探索

　　动物实验显示，氨己烯酸增加脑内GABA浓度，KD降低脑内谷氨酸水平，两者联合使GABA/谷氨酸比值提高2.3倍，显著抑制癫痫样放电。

　　代谢组学分析发现，联合治疗可上调脑内β-羟基丁酸（KD主要代谢产物）及GABA水平，同时下调炎症因子IL-1β及TNF-α表达。

　　安全性与耐受性

　　联合治疗组胃肠道不良反应（如呕吐、腹泻）发生率高于单药组（45% vs. 30%），但多数为轻度（1-2级）。

　　代谢性酸中毒发生率无显著差异（联合组15% vs. KD组12%），但需密切监测血酮及酸碱平衡。

　　氨己烯酸相关VFD发生率在联合治疗组中未见增加（12% vs. 单药组10%），可能与KD的神经保护作用有关。

　　患者选择与优化方案

　　适用人群

　　推荐用于单药治疗失败的DRE患者，尤其是IS、Lennox-Gastaut综合征（LGS）及Dravet综合征等特殊癫痫综合征。

　　需排除代谢性疾病（如脂肪酸氧化缺陷）及严重肝肾功能不全患者。

　　实施策略

　　氨己烯酸起始剂量为50mg/kg/d，每3天增加25mg/kg/d至目标剂量（100-150mg/kg/d）。

　　KD采用经典4:1脂质与非脂质比例，逐步过渡至全量（3-4周）。

　　治疗期间每2周监测血氨、血脂及血酮，每3个月复查脑电图及视野。

　　氨己烯酸联合KD通过协同抑制癫痫发作及神经保护作用，显著提高DRE患者的无发作率，且安全性可控。该方案尤其适用于婴幼儿及特殊癫痫综合征患者，为DRE治疗提供了新选择。

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