临床研究背景

　　晚期GIST患者经一线（伊马替尼）、二线（舒尼替尼）、三线（瑞戈非尼）TKI治疗后，中位无进展生存期（PFS）仅1-2个月，亟需四线治疗方案。Pimitespib作为全球首款口服HSP90抑制剂，通过降解致癌客户蛋白（如KIT、PDGFRA）抑制肿瘤生长，其Ⅲ期临床试验（GIST-301）为四线治疗提供证据。

　　GIST-301试验数据

　　研究设计：

　　纳入86例对伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼耐药的晚期GIST患者，按2:1随机分配至Pimitespib组（160mg/日，5天/周，21天/周期）或安慰剂组。

　　主要终点：

　　Pimitespib组中位PFS为2.8个月（95% CI: 1.6-2.9），显著优于安慰剂组的1.4个月（HR=0.51, p=0.006），疾病进展或死亡风险降低49%。

　　安慰剂组60.7%患者交叉至Pimitespib组后，中位PFS为2.7个月，提示后线治疗仍有效。

　　次要终点：

　　总生存期（OS）：Pimitespib组中位OS为13.8个月，安慰剂组为7.6个月（HR=0.42, p=0.02），死亡风险降低58%。

　　疾病控制率（DCR）：Pimitespib组为62.1%，安慰剂组为35.5%。

　　安全性与耐受性

　　不良反应：

　　最常见≥3级不良反应为腹泻（13.8%）、食欲下降（5.2%），未出现治疗相关死亡。

　　剂量调整率：21.7%患者因不良反应减量，47.8%患者短暂中断治疗，但仅5.2%患者永久停药。

　　长期安全性：

　　拓展性临床试验（n=23）显示，Pimitespib在真实世界中的耐受性良好，≥3级不良反应发生率低于临床试验（13.0% vs. 17.4%），中位PFS延长至4.2个月。

　　机制优势与临床应用

　　广谱抗耐药性：

　　Pimitespib不依赖特定基因突变类型，对KIT、PDGFRA继发突变（如KIT外显子17、18突变）均有效，填补TKI耐药后的治疗空白。

　　联合治疗潜力：

　　临床前研究显示，Pimitespib与PD-1抑制剂联用可增强T细胞浸润，逆转免疫逃逸。Ⅰb期试验（NCT04236827）正在评估其与纳武利尤单抗的协同效应。

　　患者选择建议：

　　适用于ECOG评分0-1分、经三线TKI治疗失败的晚期GIST患者，尤其合并心血管疾病或不耐受高强度化疗者。

　　Pimitespib作为晚期GIST四线治疗药物，显著延长PFS和OS，且安全性可控。其独特的HSP90抑制机制为TKI耐药患者提供新希望，未来需进一步探索联合治疗方案及跨瘤种应用潜力。

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