塞普替尼作为高选择性RET抑制剂，在RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）中展现出显著疗效，但耐药问题逐渐成为临床挑战。LIBRETTO-001研究显示，塞普替尼一线治疗RET融合NSCLC的中位无进展生存期（PFS）为22个月，但约30%-50%的患者在12-24个月内出现耐药。耐药机制的研究对于优化治疗策略至关重要。

　　耐药机制分类

　　靶点突变（On-target Resistance）：

　　溶剂前沿突变：如RET G810C/S/R突变，导致药物结合位点空间位阻增加，塞普替尼结合能力下降。

　　守门突变：如RET V804L/M突变，改变激酶活性口袋构象，降低药物亲和力。

　　临床数据：LIBRETTO-001研究中，52例耐药患者中，13%的NSCLC和43%的MTC患者检测到靶点突变，其中G810突变占30%。

　　旁路激活（Off-target Resistance）：

　　MAPK通路激活：如MET扩增、KRAS/BRAF突变，绕过RET信号通路。

　　EGFR/HER2激活：部分NSCLC患者转化为小细胞肺癌（SCLC），导致RET抑制剂敏感性下降。

　　临床数据：在耐药患者中，28%的NSCLC和32%的MTC出现旁路激活，其中MAPK通路激活占25%。

　　耐药应对策略

　　联合治疗：

　　RET抑制剂+MET抑制剂：针对MET扩增患者，塞普替尼联合卡马替尼可恢复疗效。

　　RET抑制剂+MEK抑制剂：如塞普替尼联合曲美替尼，阻断MAPK通路逃逸。

　　临床数据：一项I/II期试验显示，塞普替尼联合曲美替尼治疗MET扩增的RET融合NSCLC，ORR达50%，中位PFS为8.2个月。

　　换用其他RET抑制剂：

　　普拉替尼：对部分RET溶剂前沿突变（如G810S）仍有效，ORR约45%-55%。

　　新一代抑制剂：如TPX-0046，针对G810突变设计，穿透血脑屏障能力更强。

　　动态监测与个体化治疗：

　　液体活检：通过循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测突变变化，早期发现耐药迹象。

　　多学科讨论（MDT）：结合分子病理、影像学和临床进展制定个体化方案。

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