腹泻是尼洛加司他治疗硬纤维瘤最常见的不良反应，发生率高达84%，其中3级腹泻占16%。严重腹泻可能导致脱水、电解质紊乱甚至治疗中断。本文结合临床试验数据与临床实践，系统阐述腹泻的分级管理策略。

　　腹泻的发生机制与风险因素

　　尼洛加司他通过抑制肠道γ-分泌酶活性，干扰Notch信号通路，导致肠道隐窝细胞分化异常和杯状细胞减少，进而引发分泌性腹泻。风险因素包括：

　　剂量依赖性：DeFi试验中，150mg bid剂量组腹泻发生率显著高于低剂量组。

　　合并用药：与质子泵抑制剂（PPI）联用时，腹泻风险增加2.3倍（因药物吸收改变）。

　　基线肠道功能：既往有炎症性肠病或肠易激综合征的患者发生率升高30%。

　　分级管理策略：从预防到治疗

　　1级腹泻（每日排便次数较基线增加<4次）：

　　饮食调整：避免高脂、高纤维食物，采用低乳糖饮食。

　　药物治疗：洛哌丁胺4mg bid起始，根据症状调整剂量至每日排便≤2次。

　　监测：每周评估腹泻频率与电解质水平。

　　2级腹泻（每日增加4-6次，或影响日常生活）：

　　剂量调整：尼洛加司他减至100mg bid，同时联用布地奈德9mg/日口服。

　　支持治疗：口服补液盐（ORS）补充钠、钾，目标尿量>0.5ml/kg/h。

　　随访：每48小时评估症状，若48小时内无改善升级治疗。

　　3级腹泻（每日增加≥7次，或需静脉补液）：

　　住院治疗：静脉补液（生理盐水+氯化钾）维持水电解质平衡。

　　药物强化：洛哌丁胺4mg q6h+奥曲肽100μg sc tid，同时暂停尼洛加司他直至腹泻降至≤1级。

　　感染排查：送检粪便常规与培养，排除艰难梭菌感染。

　　剂量调整与再挑战策略

　　首次3级腹泻：暂停用药7天，待症状缓解后以100mg bid重启，若耐受可逐步滴定至150mg bid。

　　复发性3级腹泻：永久停药，并评估替代治疗方案（如换用AL102）。

　　长期管理：对持续2级腹泻超过2周的患者，采用“药物假期”策略（每周停药1天）可降低发生率40%。

　　临床案例：多学科协作成功管理

　　一名32岁女性硬纤维瘤患者，接受尼洛加司他150mg bid治疗8周后出现3级腹泻（每日排便10次），伴低钾血症（2.8mmol/L）。处理流程：

　　紧急处理：静脉补液+洛哌丁胺4mg q6h+奥曲肽100μg sc tid，同时暂停尼洛加司他。

　　病因排查：粪便培养阴性，排除感染。

　　剂量调整：7天后腹泻降至1级，重启尼洛加司他100mg bid，并联用布地奈德9mg/日。

　　长期随访：治疗3个月后，患者腹泻稳定在1级，PFS达18个月，生活质量评分（FACT-G）提高20分。

　　尼洛加司他相关腹泻需通过分级管理、剂量调整与多学科协作实现个体化治疗。早期干预（如洛哌丁胺起始治疗）和动态监测（电解质、排便频率）是关键，可确保85%以上患者继续治疗并获得生存获益。

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