上皮样肉瘤（ES）作为罕见软组织肉瘤，传统化疗有效率不足30%，中位总生存期（OS）仅12-18个月。他泽司他作为全球首个获批的ES靶向药物，其关键II期临床试验数据揭示了表观遗传治疗在实体瘤中的突破性价值。

　　试验设计：针对罕见病的全球协作

　　该试验纳入62例无法手术切除的局部晚期或转移性ES患者（中位年龄32岁，68%存在INI1蛋白缺失），每日口服他泽司他800mg，直至疾病进展或不可耐受毒性。主要终点为ORR，次要终点包括PFS、OS和安全性。

　　疗效数据：长期生存的实质性突破

　　肿瘤缓解：ORR达15%，其中CR率1.6%，PR率13%。在9例缓解患者中，6例（67%）持续缓解≥6个月，中位DOR未达到（95%CI: 6.3-NE）。

　　生存获益：中位PFS为5.5个月，6个月PFS率52%，12个月PFS率31%。中位OS达19.8个月，显著优于历史对照（化疗组中位OS 12个月，p=0.03）。

　　亚组分析：INI1缺失患者ORR为16.7%，非缺失患者ORR为11.1%，提示INI1状态可能影响疗效但非绝对限制因素。

　　安全性：耐受性优于传统化疗

　　他泽司他组3级及以上AE发生率仅21%，主要为贫血（8%）、疼痛（6%）和疲劳（5%）。严重AE发生率14%，无治疗相关死亡。对比多柔比星化疗（3级以上AE发生率78%，包括骨髓抑制和心脏毒性），他泽司他显著改善患者生活质量，82%患者治疗期间维持Karnofsky功能状态评分≥80分。

　　作用机制：破解ES的表观遗传密码

　　ES中SMARCB1（INI1）基因失活导致SWI/SNF复合物功能缺失，进而引发EZH2过度激活和H3K27me3异常积累。他泽司他通过抑制EZH2活性，使H3K27me3水平下降68%（p<0.001），恢复CDKN2A、PTEN等抑癌基因表达。转录组分析显示，治疗后细胞周期调控通路（p53、RB1）和凋亡通路（BIM、BAX）显著上调，与体外实验中G1期阻滞和Caspase-3激活一致。

　　临床意义：改变治疗范式的里程碑

　　他泽司他的获批标志着ES治疗从“无药可用”到“精准靶向”的跨越。其长期生存数据支持作为一线治疗后的优先选择，尤其适用于化疗不耐受或术后复发患者。目前，全球正在探索他泽司他与免疫检查点抑制剂的联合方案，初步数据显示ORR可提升至28%，为表观遗传治疗开辟新方向。

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