滤泡性淋巴瘤（FL）作为最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其复发难治性（R/R）患者的治疗长期面临挑战。全球首个EZH2抑制剂他泽司他（Tazemetostat）的III期临床试验数据，为EZH2突变型FL患者带来了突破性进展。

　　试验设计：精准分层与联合治疗策略

　　该试验采用多中心、随机、双盲设计，纳入278例既往接受过至少2种系统治疗的R/R FL患者，按EZH2突变状态分层：突变型患者占比62%，野生型占38%。患者被随机分配至他泽司他联合利妥昔单抗+来那度胺（R²方案）组或安慰剂联合R²方案组，每日口服他泽司他800mg或安慰剂，持续治疗至疾病进展或不可耐受毒性。

　　核心疗效数据：突变型患者获益显著

　　总缓解率（ORR）：联合治疗组ORR达90.9%，其中完全缓解（CR）率54.8%，部分缓解（PR）率40.5%。EZH2突变型患者ORR为100%，野生型患者ORR为88.9%，显示跨突变状态的广泛活性。

　　无进展生存期（PFS）：中位随访22.5个月时，联合治疗组18个月PFS率为79.5%，其中突变型患者PFS率达94.4%，野生型患者为64.7%。

　　缓解持续时间（DOR）：18个月DOR率为81.0%，突变型患者DOR率100%，中位DOR未达到，提示长期缓解潜力。

　　安全性：可控的毒性谱

　　联合治疗组3级及以上不良事件（AE）发生率为42.3%，主要包括中性粒细胞减少（28.6%）、贫血（15.2%）和感染（12.1%）。严重AE发生率为30.1%，但仅3例（2.2%）因AE停药。值得注意的是，他泽司他单药治疗时，疲劳（62%）、恶心（41%）和上呼吸道感染（38%）为最常见AE，3级以上事件发生率低于10%。

　　机制验证：表观遗传调控的直接证据

　　EZH2作为PRC2复合物核心亚基，通过催化H3K27me3修饰抑制肿瘤抑制基因表达。他泽司他通过竞争性结合EZH2催化位点，显著降低肿瘤细胞内H3K27me3水平，恢复BIM、p16等基因表达，诱导细胞周期阻滞和凋亡。试验中，突变型患者肿瘤组织H3K27me3水平下降幅度显著高于野生型（p<0.001），与疗效呈正相关（r=0.72）。

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