曲美替尼与达拉非尼的联合治疗，作为靶向治疗领域的“黄金搭档”，在BRAF V600突变驱动的肿瘤治疗中展现出显著疗效。然而，肿瘤耐药仍是临床面临的重大挑战。

　　耐药机制解析：靶向治疗的“双刃剑”

　　BRAF抑制剂（如达拉非尼）通过阻断突变BRAF蛋白的异常信号通路抑制肿瘤生长，而MEK抑制剂（如曲美替尼）则针对下游MEK激酶，形成“双靶点阻断”。但肿瘤细胞可通过多种机制逃逸：

　　信号通路旁路激活：肿瘤可能激活其他促癌通路（如PI3K/AKT），绕过BRAF-MEK通路。

　　基因二次突变：BRAF基因可能发生二次突变，导致药物结合位点改变，降低疗效。

　　表观遗传调控：肿瘤微环境中的细胞因子或免疫细胞可能通过表观遗传修饰增强肿瘤耐药性。

　　应对策略：从“被动防御”到“主动出击”

　　1. 联合免疫治疗：激活机体防御系统

　　当靶向治疗耐药后，免疫检查点抑制剂（如纳武单抗、派姆单抗）可成为重要选择。这类药物通过阻断PD-1/PD-L1通路，恢复T细胞对肿瘤的杀伤能力。

　　2. 动态监测与个体化调整

　　通过定期检测循环肿瘤DNA（ctDNA）或影像学评估，医生可早期识别耐药迹象。

　　替换为其他靶向药物（如针对MET扩增的卡马替尼）；

　　联合使用针对新靶点的药物（如CDK4/6抑制剂）。

　　3. 局部治疗与全身治疗协同

　　对于寡转移或局部进展的患者，结合局部治疗（如放疗、射频消融）可控制病灶进展，同时维持全身靶向治疗，延缓耐药发生。

　　4. 探索新型靶向药物

　　针对特定耐药机制，新一代抑制剂正在研发中。

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