索托拉西布作为一种突破性KRAS G12C抑制剂，为特定基因突变型癌症患者提供了新的治疗选择。其作用机制、适应症及临床效果如下：

　　KRAS基因突变是多种实体瘤的常见驱动因素，其中G12C突变（第12位甘氨酸被半胱氨酸取代）占KRAS突变的13%（非小细胞肺癌）及3-5%（结直肠癌）。该突变导致KRAS蛋白持续激活，促进细胞增殖与肿瘤生长。索托拉西布通过共价结合KRAS G12C突变蛋白的“Switch-II口袋”，将其锁定在非活性状态，阻断下游信号通路（如MAPK/ERK），从而抑制肿瘤生长。

　　适用人群：

　　基因检测确认突变：患者需通过组织或血液检测确认存在KRAS G12C突变，避免盲目使用。

　　治疗线数：索托拉西布推荐用于二线及后线治疗（如化疗+免疫治疗后进展），或无法耐受化疗的患者。

　　合并症管理：肝功能不全者需调整剂量（如从960mg减至480mg，每日一次），并定期监测肝功能；间质性肺病（ILD）高风险患者需谨慎使用，出现呼吸困难等症状需立即停药。

　　临床效果：

　　疗效优势：索托拉西布为KRAS G12C突变患者提供了首个靶向治疗选择，显著延长生存期并改善生活质量。其口服便利性（每日一次）提高了患者依从性。

　　耐药性问题：多数患者在6-12个月内出现耐药，可能与继发基因突变（如KRAS Y96D、R68S）或旁路信号激活（如MET扩增、NRAS突变）有关。目前，联合治疗（如与SHP2抑制剂、免疫检查点抑制剂联用）是延缓耐药的主要策略。

　　不良反应管理：常见不良反应包括腹泻、恶心、肝酶升高、高胆固醇血症等，多数为轻度至中度。3级以上不良反应发生率约20%，需定期监测并调整剂量。

　　为克服耐药性并扩大适应症，索托拉西布的联合治疗策略正在探索中。例如，与SHP2抑制剂联用可增强抗肿瘤活性，与PD-1/PD-L1抑制剂联用可逆转肿瘤免疫抑制微环境。此外，新一代KRAS抑制剂（如Adagrasib）的开发也为耐药患者提供了新选择。

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