索托拉西布英文通用名Sotorasib，研发代号AMG510，商品名Lumakras，由安进公司原研开发，是全球首款获批上市的共价型KRASG12C小分子靶向抑制剂。

　　KRAS突变是非小细胞肺癌高发驱动突变，其中KRASG12C突变占全部肺腺癌人群13%左右，四十余年临床研究中KRAS蛋白一度被认定为不可成药靶点，传统化疗、免疫治疗针对该突变亚型客观缓解率偏低，长期生存预后较差，索托拉西布的上市打破KRAS靶向治疗空白，2021年5月获美国FDA加速批准用于后线KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌，依托客观缓解率与缓解持续时间两项替代终点完成附条件审批。

　　索托拉西布专属靶向治疗原理围绕KRAS蛋白分子开关、G12C突变异常激活、药物共价阻断通路三层逻辑展开，全部体外激酶实验、异种移植动物模型数据均收录于PMC权威药理文献。正常人体KRAS蛋白属于GTP酶分子开关，依靠交替结合GDP、GTP调控细胞增殖、分化、凋亡，生理状态下KRAS蛋白完成信号传导后可自动水解GTP切换为失活GDP结合状态，细胞生长处于可控范围。当KRAS基因12号密码子发生G12C突变，甘氨酸替换为半胱氨酸，突变蛋白空间构象发生永久性改变，丧失GTP水解能力，持续锁定在GTP激活状态，不间断向下游传导两条核心促癌信号通路，分别为RAF/MEK/ERK增殖通路、PI3K/AKT/mTOR抗凋亡通路，双重通路持续激活驱动肺部肿瘤细胞无限分裂、侵袭转移、逃避细胞程序性死亡，同时刺激肿瘤新生血管生成，加速局部晚期病灶远处扩散。

　　索托拉西布分子结构带有丙烯酰胺共价弹头，可精准识别KRASG12C突变蛋白独有的半胱氨酸残基，药物吡啶并嘧啶骨架嵌入突变蛋白Switch-II隐蔽口袋，丙烯酰胺基团与12位半胱氨酸形成不可逆稳定共价键，直接阻断GTP与突变KRAS蛋白结合位点，强制将KRAS蛋白永久锁定在无活性GDP结合状态，从源头切断下游全部异常促癌信号传导链条。该共价结合机制具备高度突变选择性，仅针对携带G12C突变的KRAS蛋白起效，对野生型正常KRAS蛋白无共价结合能力，不会干扰人体正常细胞生理信号调控，大幅降低广谱靶向药物带来的脱靶全身毒性。通路被持续阻断后，肿瘤细胞增殖周期停滞，上调促凋亡蛋白表达，激活caspase凋亡通路，诱导原发肺病灶、纵隔淋巴结、肺内及骨转移灶内恶性细胞凋亡，体外试验证实药物可持续抑制KRASG12C突变肿瘤细胞克隆形成，长期给药持续控制肿瘤进展。本品无广谱激酶抑制作用，对EGFR、ALK、ROS1等其他肺癌驱动靶点无抑制活性，仅针对KRASG12C单一突变亚型发挥抗肿瘤效果。

　　FDA官方批准本品核心适用人群为携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，硬性治疗前提分为两项，第一是必须通过监管机构获批的伴随诊断试剂盒完成组织活检或外周血液体活检，证实存在KRASG12C突变；若液体活检未检出突变，需补充肿瘤组织复检确认，无阳性基因检测结果不可启动治疗。第二是患者既往至少接受过一线标准系统性全身治疗后出现疾病进展，既往治疗方案包含含铂双药化疗、化疗联合免疫检查点抑制剂、免疫单药任意治疗组合，本品仅获批用于二线及以后后线单药治疗，海外暂未批准初治一线单药适应症，国内临床同步遵循该审批边界，不可超说明书用于未接受化疗、免疫治疗的初治KRASG12C突变肺癌患者。

　　本品存在清晰人群排除与适用边界，18周岁以下青少年、儿童无完整安全有效性临床试验数据，不推荐常规用药；妊娠、哺乳期女性禁止使用，动物生殖试验证实药物存在胚胎发育毒性，育龄男女服药全程及停药后1周内需采取高效避孕措施；基线重度肝功能损伤、活动性间质性肺病、对索托拉西布片剂活性成分或辅料过敏人群严禁用药。

　　本品仅针对KRASG12C突变有效，KRASG12D、G12V、G13C等其他KRAS突变亚型无治疗获益，不可跨突变亚型使用；小细胞肺癌、肺鳞癌即便检出罕见KRASG12C突变，也无官方获批治疗依据，不可常规选用本品。海外同步批准索托拉西布联合帕尼单抗用于KRASG12C突变转移性结直肠癌，但该结直肠癌适应症未完成国内注册审批，仅肺癌后线治疗为国内临床合规使用场景。

　　支撑该肺癌适应症获批的CodeBreaK100Ⅱ期核心试验纳入174例既往经治KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌成人患者，统一采用960毫克每日一次标准剂量，独立评审委员会评估客观缓解率41%，中位缓解持续时间12.3个月，中位无进展生存期6.3个月，中位总生存期12.5个月，证实本品可稳定缩小肿瘤病灶、延长晚期患者无进展生存周期。综合全部官方注册文件与药理研究数据，索托拉西布凭借不可逆共价靶向机制，专门服务于经治KRASG12C突变晚期非小细胞肺癌成人患者，精准解决该亚型既往缺乏有效靶向药物的临床痛点。

　　索托拉西布在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

　　免责声明：以上文章所有内容均根据公开信息查询整理发布，如有雷同或侵权请联系删除。所有关于药物的使用和副作用的信息仅供参考，并不能替代医生的专业建议。在使用前或更改任何药物治疗方案前，请务必与医生进行充分的沟通和讨论。图片来源网络，如有侵权请联系删除。