甲状腺癌靶向药卡博替尼XL184的不良反应及处理办法

　　卡博替尼XL184的不良反应及处理办法

　　卡博替尼是比较全能的肿瘤靶向药，同时副作用也比较大，卡博替尼用于治疗转移性甲状腺髓样癌的推荐剂量为每日140 mg。

　　用药时应避免与食物同服，即药前2小时、服药后1小时内不要进食。服药12小时内不再服用漏服药物。服药期间，不能摄取已知可抑制细胞色素P450酶的食物（如葡萄柚，葡萄柚汁）或营养添加剂。当出现以下症状是，应积极处理：

　　1 穿孔和瘘管：临床试验中，经XL184治疗后分别有3%和1%的患者出现胃肠穿孔和瘘管。全为重度且1例胃肠瘘管患者死亡（<1%）。经XL184治疗后有4%的患者发生非胃肠道瘘管包括气管/食管，其中有2例（1%）死亡。

　　应监测患者的穿孔和瘘管症状。一旦出现穿孔或瘘管，终止XL184治疗。

　　2 出血：服用XL184会出现严重的甚至致命的出血。与安慰剂组相比，经XL184治疗的患者出现3度或以上出血事件的发生率更高（3%对1%）。

　　近期有出血或咯血病史的患者不得使用XL184治疗。

　　如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者（典型指征为柏油样黑便）应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽；对于下消化道出血者（便中带偏红色血），应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。

　　3 血栓事件：经XL184治疗的患者血栓事件发生率增加（XL184组和安慰剂组的发生率：静脉血栓栓塞6%对3%，动脉血栓栓塞2%对0%）。

　　结合患者个体情况，评估血栓发生风险，遵医嘱服用阿司匹林预防血栓相关风险。适度活动，避免长时间卧床，以免发生深静脉血栓。一旦出现急性心肌梗死或任何有临床意义的动脉血栓栓塞并发症指征，应终止XL184的治疗，并对症给予溶栓治疗。

　　4 伤口并发症：有报告服用XL184发生伤口并发症。

　　手术前至少停用XL184给药28天。后续XL184的治疗需根据术后伤口愈合情况而定。出现需医疗干预的伤口并发症或伤口开裂则停用XL184。

　　5 高血压：在随机试验中，依据美国全国联盟对预防、诊断、评价和治疗高血压的标准（修订的JNC标准） 确认，由治疗诱发的1或2期高血压事件，XL184治疗组发生率增加（61%对安慰剂组30%）。

　　开始服用XL184前及治疗期间应有规律地监测血压。对于经临床干预仍控制不理想的血压升高，应暂停XL184治疗；血压得到控制时，降低XL184剂量继续治疗。抗高血压治疗无法控制的严重高血压则终止服用XL184。

　　6 下颌骨坏死：经XL184治疗的患者有1%发生下颌骨坏死（ONJ）。ONJ可表现为下颌疼痛、骨髓炎、骨炎、骨侵蚀、牙齿或牙周感染、牙痛、牙龈溃疡或腐蚀、口腔外科手术后，下颌持续疼痛、口腔或下颌愈合缓慢。

　　开始服用XL184前及治疗期间需定期进行口腔检查。建议患者养成良好口腔卫生习惯。如可能，进行有创的牙科手术前，至少停止28天的XL184给药。

　　7 手足皮肤反应：经XL184治疗的患者中，有50%发生手足皮肤反应（PPES），13%的患者发生的严重程度为重度（≥3度）。

　　应加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。出现3-4度PPES或无法耐受的2度PPES患者暂停服用XL184，直至其恢复至1级；后续恢复XL184治疗时降低剂量。

　　8 蛋白尿：经XL184治疗，4例患者（2%）出现蛋白尿，包括1例肾病综合征，而安慰剂组患者没有出现。XL184治疗期间定期监测尿蛋白。

　　发生肾病综合征的患者终止XL184治疗。

　　9 可逆性后部白质脑病综合征：可逆性后部白质脑病综合征 （RPLS）――通过MRI检测特异性诊断的皮下血管性水肿综合征，有1例患者（<1%）出现。任何表现为癫痫、头痛、视觉失调混乱或心理机能改变的患者需进行RPLS评估。

　　出现RPLS的患者应终止XL184治疗。

　　10 生殖毒性：妊娠妇女服用XL184会导致胎儿损害。暴露在低于XL184临床推荐剂量

　　大鼠即可出现孕胎死亡，同时，大鼠骨骼异常、兔内脏异常、畸形发生率增加。

　　11 其他不良反应数据

　　经XL184治疗，超过25%患者发生，且高于对照组5%的不良反应，按发生率下降排列如下：腹泻、口腔炎、手足皮肤综合征（PPES）、体重下降、食欲不振、恶心、乏力、口腔疼痛、头发变色、味觉障碍、高血压、腹痛、便秘。

　　最常见的实验室指标异常（＞25%）包括：AST升高，ALT升高，淋巴细胞减少，ALP升高，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少，低磷血症，高胆红素血症。

　　超过5%患者发生的3~4度不良反应和实验室指标异常，且与对照组相比高于2%，按发生率下降排列如下：腹泻，手足皮肤综合征（PPES），淋巴细胞减少，低血钙症，疲劳，高血压，乏力，ALT升高，体重下降，口腔炎，食欲不振。

　　经XL184治疗的患者有6%发生致死性不良反应，包括出血、肺炎、败血症、瘘管、心脏骤停以及具体不详的死亡。安慰剂组有5%患者发生致命性不良反应，包括败血症，肺炎和疾病进展。 

　　卡博替尼在国内还未上市，在印度已上市，印度版卡博替尼的价格是多少呢?

　　卡博替尼印度版不是仿制药，而是印度进口药，受到印度法律政策的限制，卡博替尼在印度价格较低。

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