富替巴替尼（Futibatinib）治疗FGFR2重排肝内胆管癌，效果如何？副作用有哪些？

　　肝内胆管癌是一种罕见的肿瘤，几乎所有病例的预后都很差。大约14％的肝内胆管癌患者发现成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）发生改变。两种选择性FGFR1-3抑制剂，佩米替尼（pemigatinib）和非戈替尼（infrigatinib）已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗其他疗法难治的转移性晚期疾病。这两种FGFR抑制剂的作用机制基于与FGF受体结构域形成可逆键，其有效性受到同一受体激酶结构域中耐药突变的发展的限制。

　　FOENIX-CCA2是一项II期、开放标签、单臂多中心研究，旨在评估富替巴替尼（Futibatinib）的有效性和安全性，Futibatinib是FGFR1-4的不可逆抑制剂，与其他抑制剂相比，FGFR1-4是新一代分子，具有更广泛的阻断谱（pemigatinib和infigratinib），诱导继发耐药突变的可能性较低。该试验纳入了患有晚期或转移性肝内胆管癌、FGFR2改变呈阳性且在一种或多种治疗后疾病进展的患者（不包括先前接受过同类药物治疗的患者）。

　　患者接受口服futibatinib，剂量为20mg/天，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。经申办者同意，具有临床获益的患者能够在疾病进展后继续接受Futibatinib治疗。该研究的主要终点是疾病缓解率（部分或完全）。次要终点包括：缓解持续时间、无病生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

　　2018年4月16日至2019年11月29日期间，对783名患者进行了筛查，其中103名患者（13％）随后入组，确认了与从目标治疗中受益所需的分子特征相关的预期值。在纳入的103名患者中，43名患者对治疗有疾病反应（42％；95％CI，32-52），其中1名患者具有完全疾病反应；然而，在大约85名患者中发现病情稳定（83％；95％CI，74-89）。中位缓解持续时间约为9.7个月。有趣的是，缓解率与患者的其他临床特征或之前的治疗次数无关（50％的患者已经接受过至少两种治疗）。大约15％的患者在开始治疗后3个月内发现疾病进展。中位随访时间为17.1个月，中位PFS为9个月，中位OS为21.7个月。

　　在安全性方面，最常见的任何级别的不良事件是高磷血症、脱发、口腔炎、腹泻、皮肤干燥和疲劳。并且只有2％的患者由于治疗相关的不良事件而永久停药。

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