匹米替比与舒尼替尼联合治疗伊马替尼耐药性胃肠道间质瘤是一种有效的治疗方法

　　伊马替尼作为一线治疗药物，在治疗GIST中起到了重要作用，但许多患者最终会对其产生耐药。因此，研究新的治疗策略以克服这种耐药变得至关重要。

　　舒尼替尼是一种多激酶抑制剂，它不仅可以抑制KIT，还能抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的磷酸化，因此被用作伊马替尼耐药GIST的二线治疗药物。

　　最近开发的HSP90抑制剂匹米替比（PIM）在一些临床试验中显示出了对GIST治疗的潜在益处。HSP90是一种分子伴侣，它帮助多种蛋白质（包括KIT和VEGF受体）保持在活性状态。通过抑制HSP90，可以使这些蛋白质降解，从而抑制肿瘤生长。

　　为了更深入地了解pimotespib与舒尼替尼联合使用的疗效和机制，研究者们使用了伊马替尼耐药的GIST细胞系和小鼠异种移植模型进行了体外和体内的实验分析。

　　体外实验表明，当pimotespib和舒尼替尼联合应用时，它们能够协同作用，通过抑制KIT的信号传导和减少高尔基体中自磷酸化的KIT，强烈抑制伊马替尼耐药GIST细胞的生长，并诱导细胞凋亡。

　　在小鼠异种移植模型中，联合治疗同样显示出了增强的抗肿瘤效果。除了抑制KIT信号通路外，研究者们还观察到联合治疗降低了肿瘤微血管密度，这意味着它可能同时干扰了肿瘤的血供和营养支持。

　　进一步的研究揭示了pimotespib通过抑制HSP90的两个客户蛋白——蛋白激酶D2和缺氧诱导因子-1α，来降低GIST细胞中VEGF的表达。这两个蛋白都参与调节肿瘤的血管生成过程。

　　综上所述，pimotespib和舒尼替尼的联合使用，通过同时抑制KIT信号传导和血管生成信号通路，为克服伊马替尼耐药GIST提供了一种新的有效策略。这项研究的结果为未来设计针对GIST的新型联合治疗方案提供了理论基础和实验依据。

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