CDK4/6抑制剂：哌柏西利和瑞博西尼在中国上市了吗？适应症，副作用有哪些【海得康】

　　乳腺癌是女性发病率和死亡率第一高的癌种，按照分子水平乳腺癌分为四种分型，其中ER（雌激素受体）是与乳腺癌发病密切相关的受体、HER2（表皮生长因子受体2）是与肿瘤发展有关的跨膜蛋白：

　　1）ER+/HER2-，占乳腺癌大约70%，是最常见的类型；

　　2）ER+/HER2+，约占10%；

　　3）ER-/HER2+，最罕见约占5%；

　　4）ER-/HER2-，又称三阴性乳腺癌，约占15%，预后效果最差、复发和转移率较高。

　　已获批上市CDK4/6抑制剂——哌柏西利Palbociclib和瑞博西尼Ribociclib

　　哌柏西利Palbociclib是一款靶向CDK4/6的小分子抑制剂，由Pfizer开发（从Onyx引进），商品名Ibrance，2015年2月获得FDA批准在美国上市，2016年11月获得批准在欧盟上市，2017年12月获得批准在日本上市，2018年9月获得CFDA批准在中国上市。

　　哌柏西利Palbociclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者，分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经后女性患者和联合氟维司群作为二线方案治疗内分泌治疗后进展的女性患者。剂量为每日一次125mg，随餐服用，每服药3周暂停1周。

　　　哌柏西利Palbociclib最常见的副作用/不良反应：嗜中性粒细胞减少，发生率80%以上，三级以上为66%，平均发生时间是服药后15天、三级以上平均持续时间为7天，因此需要密切观察血细胞情况，出现3-4级嗜中性粒细胞减少时建议减量或停药。其他不良反应包括胚胎和胎儿毒性等。

　　整体来看，哌柏西利Palbociclib的安全性较好。

　　瑞博西尼Ribociclib是第二款上市的CDK4/6抑制剂，由Novartis开发（与Astex合作开发），商品名Kisqali，2017年3月获得FDA批准在美国上市，2017年8月获得批准在欧盟上市，尚未在日本和中国上市。

　　瑞博西尼Ribociclib获得FDA批准的适应症是ER+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌，分别联合芳香化酶抑制剂作为一线内分泌方案治疗绝经前后的女性患者和联合氟维司群作为一二线方案治疗绝经后女性患者，与哌柏西利Palbociclib相比增加了联合AI时的绝经前患者和联合氟维司群时的一线患者，这个适应症扩大还是有一定意义的。剂量是每日一次600mg，不必须随餐服用，每服药3周暂停1周。

　　瑞博西尼Ribociclib的副作用/不良反应有哪些？

　　心脏毒性：瑞博西尼Ribociclib存在浓度依赖地延长QT间期，在临床试验中有1%（14/1054）患者出现超过500ms的QT间期延长、有6%（59/1054）患者出现超过60ms的QT间期延长，通常在停药四周内恢复，因此对于已有长QT间期综合征、严重心脏病和电解质异常的患者应避免使用瑞博西尼Ribociclib。此外，瑞博西尼Ribociclib不应与他昔莫芬联用，会导致更严重的QT间期延长不良反应。

　　肝胆毒性：瑞博西尼Ribociclib存在升高转氨酶现象，瑞博西尼Ribociclib和安慰剂在3-4级谷丙转氨酶（ALT）升高发生率是10% vs 2%、在谷草转氨酶（AST）升高发生率7% vs 2%，在三级以上ALT/AST升高患者中发生时间平均在用药85天后、恢复到二级以下平均需要22天。

　　血液毒性：嗜中性白血球减少症是发生率最高的不良反应（74%）且3-4级的嗜中性粒细胞减少占58%，发展到2级以上平均需要16天、3级以上的恢复平均需要12天。

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