阿伐曲波帕Avatrombopag(Doptelet)的药理学特性(图)

　　阿伐曲波帕Avatrombopag (Doptelet ) 是在美国和欧盟批准的口服第二代TPO-RA，用于治疗对难治性或对治疗反应不足的成人原发性慢性ITP患者；该药物还在美国被批准用于治疗计划接受手术的成年CLD患者的血小板减少症，并在欧盟被批准用于治疗计划接受侵入性手术的成人CLD患者的严重血小板减少症。本文总结了阿伐曲波帕的药理学特性。

　　内源性配体血小板生成素是血小板生成的主要调节剂，主要通过刺激巨核细胞生长。其受体在许多造血细胞上表达，包括干细胞、巨核细胞集落形成细胞和成熟血小板，并以二聚体形式存在，每个单体含有两个细胞因子受体同源结构域。血小板生成素仅与远端结构域结合，激活受体并启动几种信号转导途径，特别是 JAK/STAT，还有MAPK和各种抗凋亡途径。在体外，阿伐曲波帕以浓度依赖性方式诱导表达人血小板生成素受体的鼠Ba/F3细胞增殖 (EC 503.3 nmol/L)，具有与重组人血小板生成素 (rhTPO) 相似的最大活性。不表达血小板生成素受体的Ba/F3细胞对药物没有反应，表明其活性取决于受体的存在。进一步分析显示，阿伐曲波帕在这些细胞中诱导了STAT3和STAT5的酪氨酸磷酸化，以及MAPK (ERK) 的苏氨酸磷酸化。

阿伐曲波帕的作用机制

　　阿伐曲波帕还以浓度依赖性方式促进巨核细胞从人脐血CD34+ 细胞分化（EC5025.0nmol/L)，最大活性与rhTPO相似。用阿伐曲波帕 产生的人类巨核细胞集落与用rhTPO产生的那些具有相似的形态学特征。在与阿伐曲波帕和rhTPO联合培养的G-CSF动员的人外周血CD34+ 细胞中，巨核细胞增殖比单独使用rhTPO高200%。与单独使用阿伐曲波帕或rhTPO相比，联合使用的造血和巨核细胞祖细胞的增殖也更大，表明在成熟过程的早期有累加效应。在离体人血小板中，阿伐曲波帕 的存在对放射性标记的rhTPO与TPO受体的结合没有影响，这表明该药物与受体上的不同位点结合，而不是内源性配体。

　　在移植了人胎肝CD34+细胞的非肥胖糖尿病/严重联合免疫缺陷小鼠体内，口服阿伐曲波帕产生了人血小板计数的剂量依赖性增加。

　　基于血小板生成素已被证明可降低血小板活化阈值，已研究阿伐曲波帕 对取自参与III期ADAPT-1和 ADAPT-2研究的CLD患者的血小板的影响。阿伐曲波帕治疗与血小板计数增加有关，但未观察到血小板活化或血小板反应性增加。

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