比美替尼/贝美替尼(binimetinib)作用机制和药物相互作用

　　比美替尼是有丝分裂原激活的细胞外信号调节激酶1 (MEK1) 和 MEK2活性的可逆抑制剂。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶 (ERK) 通路的上游调节剂。在体外，比美替尼在无细胞试验中抑制细胞外信号相关激酶 (ERK) 磷酸化，以及BRAF突变人黑色素瘤细胞系的活力和MEK依赖性磷酸化。比美替尼还在BRAF突变小鼠异种移植模型中抑制体内ERK磷酸化和肿瘤生长。

　　比美替尼和康奈非尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比，康奈非尼和比美替尼的共同给药在BRAF突变阳性细胞系中产生了更大的体外抗增殖活性，并在小鼠BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植研究中对肿瘤生长抑制产生了更大的抗肿瘤活性。此外，与单独使用任何一种药物相比，比美替尼和康奈非尼的组合延迟了小鼠BRAF V600E突变人黑色素瘤异种移植物中耐药性的出现。

比美替尼化学结构

　　药物相互作用研究

　　UGT1A1诱导剂或抑制剂对比美替尼的影响：UGT1A1基因型和吸烟（UGT1A1诱导剂）对比美替尼的暴露没有临床上重要的影响。模拟预测在存在或不存在阿扎那韦400mg（UGT1A1抑制剂）的情况下，比美替尼45mg的Cmax相似。

　　当比美替尼与康奈非尼共同给药时，未观察到比美替尼暴露的差异。

　　比美替尼对CYP底物的影响：比美替尼不改变敏感CYP3A4底物（咪达唑仑）的暴露。

　　减酸剂对比美替尼的影响：在存在胃酸减少剂（雷贝拉唑）的情况下，比美替尼的暴露程度（AUC）没有改变。

　　比美替尼对CYP底物的影响：比美替尼不是CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A的时间依赖性抑制剂。

　　转运蛋白对比美替尼的影响：比美替尼是P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的底物。比美替尼不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1）或有机阳离子转运蛋白1（OCT1）的底物。

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